咪喹莫特合成工艺及结构确证的研究

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1、北京化工大学硕士学位论文咪喹莫特的合成工艺及结构确证研究姓名：刘秀霞申请学位级别：硕士专业：制药工程指导教师：王艳辉;徐镜人20061101北京化工大擘工程硕士擘住论支咪喹莫特的合成工艺及结构确证研究摘要咪喹莫特(Imiquimod)是美国3MPharceuticals公司开发的用于治疗成人生殖器及肛周尖锐湿疣的免疫调节剂，方便的给药方式、良好的耐受性及独特的作用机制使其成为治疗尖锐湿疣的首选药物。本文对咪喹莫特的合成方法、合成过程进行了研究。研究过程中，以价廉易得的苯胺与丙二酸二乙酯为原料，反应得到酰胺酸(I)，I在多聚磷酸中加

2、热环合得到眯喹莫特的起始原料4一羟基一2一喹啉酮(II)，II再经硝化、氯代、胺取代、还原、环合、氨取代得到最终产物咪喹莫特。研究了反应条件对反应过程的影响，确定了理想的操作条件。在较理想的操作条件下得到了稳定的产品，产品的收率为7．12％，经纯化处理后产品的纯度达到99．0％以上。该工艺过程反应条件较温和，适于工业化生产。本研究对合成过程中得到的目的产物以uv、IR、1HNMR、”CNMRNM、MS、DSC以及X_衍射等进行了分析，以确定目的产物的结构式，结果表明，合成的产品就是咪喹莫特。关键词：咪喹莫特，合成工艺，结构确证北京

3、化工太学工程硕士擘位论支STUDYoNSYNTHESISANDMOLECULARSTRUCTURALANALYSISOFIMIQUIMODABSTRACTImiquinodwasexploredbY3MPharceuticalsCorporationinAmericanandusedastheadjustorofthetherapyofadultgellitalandcrissumeonayIomaaeuminatumimmunization．Itbecamepreferreddrugsbecauseofitsconvenient

4、meaningoftakingmedicine，favorabletolerationanduniqueactionmechanism．Inthisdissertation，weinvestigatedthesynthesisofimiquinod’sandoptimizeditssyntheticroute．Cheapandaccessiblerawmaterials，anilineanddiethylmalonate，wereusedtosynthesize2-(phenylcarbamoyl)aceticacid(I)．To

5、synthesize4．hydroxy-2一quinolineketone(II)whichWastheinitialrawofimiquinod，2-(phenylcarbamoyl)aceticacid(I)、vascyclizedbyheatinginPPA．Then4-hydroxy-2一quinolineketone(II)Wasusedtoyieldthefmalproductimiqninodthroughmanystepssuchasratifying，chloridizing,aminating，cyclated

6、，aminating．InthisdissertationtheexperimentalconditionsWasalsooptimizedandthesynthesisroutewithfacileconditions，hi曲yieldandstablequalityWasobtained．Undertheoptimumconditions,thissynthesisrouteisaptt0realizeindustrialization．Theobtainedsamplesofeachexperimentalstepwerea

7、nalyzedbytheirmeltingpointsandthemolecularstructureoffinalsamplewerecharacterizedthroughUV,IR,1H-NMR,”C-NMR,MS，DSCandXRD．TheresultsuggestedthatthemolecularstructureofimiquinodWasconsistentwithonetheliteraturesreport．KEYWORDS：imiquimod，syntheticprocesses，structureconfi

8、rmedⅡ北京化工走擘工程硕士擘位论之1，1选题目的和依据第一章前言尖锐湿疣是由人类疱疹病毒(HPV)感染的传染性疾病，该病发病率高、传播快、复发率高且难治愈。目前，尖锐湿疣的感染是最常见的病毒感染疾病和最常见的性传播疾病之一，感染多发生于性活动活