刺激响应性多肽-聚合物的合成及其抗肿瘤活性研究

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1、分类号：_________密级：__________UDC：__________编号：__________河北工业大学硕士学位论文刺激响应性多肽-聚合物的合成及其抗肿瘤活性研究论文作者：赵文静学生类别：全日制学科门类：工科学科专业：应用化学指导老师：段中余职称：教授王浩教授资助基金项目：国家自然科学基金(Nos.21374026;51373046;51473045);河北省自然科学基金(B2014202209)DissertationSubmittedtoHebeiUniversityofTechnologyfo

2、rTheMasterDegreeofAppliedChemistryANTI-TUMORPERFORMANCEANDSYNTHESISOFSTIMULIRESPONSIVEPOLYMER-PEPTIDEbyZhaoWenjingSupervisor:Prof.DuanZhongyuProf.WangHaoThisworksupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(Nos.21374026,51373046,51473045)andHebeiProvi

3、ncialNaturalScienceFoundationofChina(B2014202209).摘要近年来，关于癌症治疗的最大的挑战是如何提高药物的抗癌活性和有效评估癌症治疗效果。纳米材料具有许多独特的性质，在癌症治疗领域具有重大的应用价值。其中刺激响应性聚合物作为一种新型的功能材料，能够对外界刺激作出反应，可以作为抗癌药物的传输载体，已经在生物医学领域成为人们研究的热点。将刺激响应性聚合物与具有多种不同生物作用的多肽连接形成的抗癌纳米药物，能够实现药物靶向性、长血液循环和提高药效。除了提高抗癌活性，对癌症治

4、疗效果作出有效评估也具有很重要的意义。因此，我们首先合成了pH和ROS双响应性的两亲性聚β硫酯化合物D-D-P，利用核磁共振和凝胶渗透色谱(GPC)对D-D-P的结构及分子量进行了表征，Mn大约为50400。聚合物D-D-P在水相环境中能自组装成纳米粒子，其粒径由纳米粒度分析仪(DLS)表征，大约为280nm，利用透射电子显微镜(TEM)对其形貌进行了表征，为均一球型。通过粒径变化测试、尼罗红(NR)荧光测试和包裹阿霉素(DOX)的紫外吸收测试，对纳米粒子在酸性(pH5)和氧化条件下(H2O2)的解散行为进行了研

5、究，验证了D-D-P的pH和ROS双响应性能，并且在MCF-7细胞中对DOX的释放进行了进一步的验证。为了实现高效抗癌，我们将毒素多肽(KLAKLAK)2(KLAK)和亲水性的聚乙二醇(PEG)共轭于聚β硫酯化合物，形成ROS响应性的两亲性聚β硫酯化合物H-P-K。聚合物H-P-K在水相环境中自组装成纳米粒子，疏水的聚β硫酯化合物链段形成纳米粒子的核心，亲水的PEG和KLAK构成纳米粒子的核壳部分。自组装成的纳米粒子H-P-K显著地提高了多肽KLAK的细胞的内化和积累，抗癌活性比自由的多肽KLAK提高了400倍。

6、通过实验证明，H-P-K纳米粒子高效抗癌的活性是由于对线粒体的有效破坏和过量ROS的不断产生，诱导细胞凋亡。为了能够原位监测ROS的产生，有效评估癌症治疗效果，我们用H-P-K纳米粒子包载了光声分子方酸染料(SQ)，肿瘤细胞线粒体周围过表达的ROS会刺激包载SQ的H-P-K纳米粒子，使纳米粒子膨胀，有效释放SQ，SQ聚集成H型，产生强的光声信号。我们相信ROS响应性的多肽聚合物H-P-K纳米粒子在高效抗癌和原位评估抗癌效果方面具有很大的潜能。关键词：聚β硫酯，多肽，自组装，pH响应性，ROS响应性，抗癌IABST

7、RACTThemajorchallengeincurrentcancerchemotherapeuticsistomaximizetherapeuticeffectandevaluatetumorprogression.Nano-materialshavegreatapplicationvalueinthefieldofcancertreatmentduetoitsuniqueproperties.Theenvironment-responsivepolymerasanewtypeoffunctionalmate

8、rialwhichcouldberesponsivetoextexernalstimulicouldbeusedasanticancerdrugcarrierandhasbecomethehotresearchinbiomedicalfield.Anti-cancerdrugscomposedofenvironment-responsivepolymerandpeptid