il-4stat6、hipk2对iga肾病人腭扁桃体低糖基化iga1表达的调控机制研究

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1、中图分类号UDCR692．3+161O博士学位论文学校代码!Q5垫密级公珏IL．4／STAT6、HIPK2对IgA肾病人腭扁桃体低糖基化IgAl表达的调控机制研究EffectofIL．．4／STAT6signalingpathwayandHIPK2inUnder-O．．glycosylationIgA1bytonsilfrompatientswithIgAnephropathyanditspossiblemechanism作者姓学科专研究方学院(系、指导教名：贺理宇业：临床医学向：内科学所)：湘雅二医院师：彭佑铭教授论文答辩日期丝丝兰!乡答辩委员会主中南大学二零一三年五月一苓一二，平丑月原

2、创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均己在论文中作了明确的说明。作者签名乃丝磐日期：迎年j￡月军日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技

3、术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名物导师签U日期：盈垣年互膨经日博士学位论文中文摘要IL一4／STAT6、HIPK2对IgA肾病人腭扁桃体低糖基化IgAl表达的调控机制研究摘要研究背景：IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，大约20％的患者在20年内会进展至终末期肾功能衰竭，是导致尿毒症最常见原因，然而其发病机制尚不明确。IgA肾病以IgAl／{k乇糖基化IgAl沉积于肾小球系膜区及毛细血管袢为病理特征，以血尿蛋白尿、高血压及肾功能损害为主要临床表现。IgAl与IgA2的主要区别点在与IgAl存在铰链区。在IgAl

4、铰链区，p1，3半乳糖转移酶(C1GALTl)在其特异性分子伴侣COSMC的辅助下，通过UDP一半乳糖载体将半乳糖转移至IgAl的p1，3位乙酰半乳糖胺残基上，完成IgAl的糖基化修饰。近年的研究证实低糖基化IgAl是IgA肾病的关键致病因子。IgA肾病外周血B淋巴细胞p1，3半乳糖转移酶及分子伴侣活性COSMC明显下降，并且与IgAl病理损伤严重程度呈正相关，但是其活性下降的具体机制尚未阐明。有学者认为外界环境因素的刺激，而非基因遗传因素，导致IgA肾病IgAl铰链区异常糖基化。脂多糖能抑制C1GALTl及COSMC活性；体外实验证实Th2细胞因子IL一4能下调C1GALTl及COSMC

5、的表达，影响IgAl铰链区糖基化；IL一4及其下游转录因子STAT6，能够调节Th2细胞分化，促进炎症反应的发生。然博士学位论文中文摘要而目前尚未有研究涉及IL一4／STAT6信号通路与IgA肾病Igal及其糖基化之间的关系。同源异型结构域相互作用蛋白激酶．2(homeodomain．interactiingproteinkinase一2HIPK2)是丝／苏氨酸激酶，包括HIPKl、HIPK2与HIPK3。HIPK2通过相互作用蛋白对靶点进行磷酸化修饰，调控相关蛋白酶的活性及基因转录表达。有学者在对IL一4刺激STAT6．／．与STAT6+／+小鼠B细胞基因表达研究中，发现HIPK2表达尤

6、为活跃，提示HIPK2在IL．4(J舢囹STAT6)信号通路中具有重要作用。在IL一4诱导JAK／STAT6信号通路中，HIPK2表达明显升高，提示HIPK2可能参与IL．4介导JAK／STAT6信号通路中相关蛋白酶的磷酸化修饰及转录表达调控。已证实，IL一4介导C1GALTl的活性及分子伴侣COSMC表达调控，这让我们思考，HIPK2是否通过调控C1GALTl的活性及分子伴侣COSMC表达，参与IL．4(JAK／STAT6)信号通路介导IgA肾病腭扁桃体淋巴细胞低糖基化IgAl形成的作用机制。我们知道IgA肾病患者在黏膜组织，特别是上呼吸道和肠道黏膜感染后常出现阵发性肉眼血尿。许多回顾性

7、或前瞻性临床对照研究证实：IgA肾病患者摘除腭扁桃体后尿检正常率、肾功能稳定率和肾脏生存率均高于对照组；循环qblgA水平明显下降。目前很多学者认为IgA肾病的发生与黏膜组织对外来抗原免疫应答紊乱有关。我们前期的研究证实，革兰氏阳性菌的代表甲型溶血性链球菌是慢性扁桃体炎最常见的致病菌，而脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁的主要抗原成分，本课题中我们采用灭活的甲型溶血性链球菌和脂II博士学位论文中文摘要多糖作为干预手段，模拟扁桃体