青藤碱对大鼠ra模型th17及dc细胞mapk信号通路关键蛋白磷酸化的影响研究

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1、ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine（基础医学院）二〇一四届博士研究生学位论文青藤碱对大鼠RA模型Th17及DC细胞MAPK信号通路关键蛋白磷酸化的影响研究ResearchoneffectionofsinomentineonTh17andkeyproteinphosphorylationofDCMAPKsignalpathwayinRArats研究生姓名：刘伟伟指导教师：高永翔（教授）学科专业：中西医结合基础二○一四年五月万方数据成都中医药大学2011级博士学位论文学位论文青藤碱对大鼠RA模型Th17及DC细胞MAPK信号通路关键蛋白磷酸

2、化的影响研究ResearchoneffectionofsinomentineonTh17andkeyproteinphosphorylationofDCMAPKsignalpathwayinRArats刘伟伟指导教师姓名：高永翔（教授）申请学位级别：博士学位专业名称：中西医结合基础论文提交时间：2014年4月论文答辩时间：2014年5月本论文受资助基金：国家自然基金（NO：81173627）教育部博士点基金（NO.20105132110001）二○一四年五月2万方数据成都中医药大学2011级博士学位论文中文摘要目的：探讨青藤碱对RA大鼠模型外周血及关节滑膜Th17相关细胞因子的影响，明确青藤

3、碱对Th17细胞的作用；探讨青藤碱对DC细胞MAPK信号通路蛋白磷酸化的影响，明确青藤碱治疗RA的作用途径，进而探讨青藤碱通过MAPK信号通路蛋白磷酸化而对Th17致炎过程的影响，由此揭示青藤碱对RA大鼠模型的作用靶点及机制。方法：1、利用液相芯片技术检测血清中IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ、TGF-β等含量，分析青藤碱对外周血中Th17相关因子的影响。2、采用ELISA法和免疫组织化学法检测IL-10、MCP-1和关节滑膜部位IL-17的表达，观察并分析外周血与关节滑膜部位细胞因子的表达特征及青藤碱对该因子的影响。3、利用液相蛋白芯片技术检测DC2.4细胞内MAPK信号通路磷

4、酸化蛋白p38MAPK、JNK/c-jun、ERK、MEK1，分析青藤碱对MAPK信号通路上关键蛋白质磷酸化的影响。结果：1、通过分析比较，与模型组相比，青藤碱中、低剂量组RA大鼠模型外周血中IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ的表达量明显降低，同时IL-10、TGF-β表达量明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。2、青藤碱作用于DC2.4细胞后，蛋白质在不同时间点发生磷酸化的情况不同，P38MAPK在用药72h，青藤碱中、高剂量组磷酸化p38MAPK的量明显低于模型组；JNK在用药72h磷酸化JNK蛋白的量最少，青藤碱中、高剂量组活性JNK的量明显低于模型组；c-jun在用

5、药72h磷酸化c-jun蛋白的量最少，青藤碱中、高剂量组活性c-jun蛋白的量最少，明显低于模型组，且JNK与c-jun磷酸化趋势一致；ERK在用药24h发生磷酸化的量最少，青藤碱中、高剂量组活性ERK的量明显低于模型组；MEK1在用药72h，发生磷酸化的量最多，青藤碱各剂量组活性MEK1的量均明显高于模型组。结论：3万方数据成都中医药大学2011级博士学位论文1、中、低剂量青藤碱可明显降低外周血中IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ、MCP-1的含量，升高IL-10、TGF-β的含量，从而达到调节Th17细胞活性，治疗RA的目的。2、青藤碱可在作用一定时间内降低p38MAPK、JN

6、K、c-jun、和ERK蛋白磷酸化程度，升高MEK1的磷酸化程度，表明其可能通过影响DC2.4细胞内p38MAPK、JNK、c-jun、和ERK蛋白磷酸化程度来调控其信号转导功能，影响细胞因子的分泌，调控T细胞的分化和活化，从而干扰RA的病理进程。3、青藤碱可通过影响DC2.4细胞内MAPK信号通路蛋白的活化来调控细胞因子的产生，降低DC细胞提呈抗原的能力，调控辅助性T细胞的分化、活化，来影响RA的发生发展。关键词：青藤碱类风湿性关节炎Th17细胞因子MAPK信号通路4万方数据成都中医药大学2011级博士学位论文AbstractObjectives:ToexploretheeffectofS

7、inomenine(Sino)onTh17associatedcytokinestoidentifytargetsofSinoonTh17,ExploretheeffectofSinoonproteinphosphorylationofMAPKsignalpathwayofDC,andthenexploreeffectofSinooninflammatoryprocessduetoTh17functionso