普罗布考保护血管舒张功能及其对平滑肌细胞表型的影响

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1、万方数据中图分类号UDCR589．2610博士学位论文学校代码lQ533普罗布考保护血管舒张功能及其对平滑肌细胞表型的影响Probucolprotectsvasodilationanditseffectonsmoothmusclecellphenotypes作者姓名：伍莎学科专业：临床医学研究方向：心血管内科学院(系、所)：湘雅二医院指导老师：彭道泉教授论文答辩日期迹矽答辩委员会主中南大学二。一四年五月万方数据学位论文原创性声明本人郑重声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别

2、加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。作者签名：4日期：型L年上月粤日学位论文版权使用授权书本学位论文作者和指导教师完全了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定：即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版；本人允许本学位论文被查阅和借阅；学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可

3、以采用复印、缩印或其它手段保存和汇编本学位论文。保密论文待解密后适应本声明。作者签日期：日导师签日期：进年土月学日万方数据摘要普罗布考保护血管舒张功能及对平滑肌细胞表型的影响第一部分Probueol通过促进eNOS活化保护H202诱导的内皮依赖性血管舒张功能的降低背景普罗布考(Probucol，PB，又名丙丁酚)是一种人工合成的抗氧化剂。它作为一种双酚类化合物，具有降低胆固醇、抗氧化、抗炎及抗动脉粥样硬化等多重作用，最初是作为降脂药物应用于I临床。临床试验、动物及体外实验发现probucol对某些病理改变下血管收缩舒张功能有直接作

4、用，并证实其对血管功能的作用独立于其降脂效果。氧化应激是高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病的发病机制，氧化应激通过作用于血管细胞，从而影响血管的收缩和舒张活性。而probucol的抗氧化性不仅表现在抑制脂质(如低密度脂蛋白LDL)的氧化，也可以清除血液和组织中自由基，这提示probucol的抗氧化作用是否是其影响氧化应激下血管功能改变的机制，以及是否对于心血管疾病的血管舒缩功能有保护作用。血管内皮是维持血管稳态的主要调节者。已知内皮细胞是血管收缩和舒张活性的重要组成部分，而内皮功能障碍可以导致血管收缩及舒张功能平衡紊乱，血压调节异常

5、；此外内皮细胞受损还可以导致血液细胞黏附增加，炎症细胞浸润血管以及促．抗凝血平衡失调等。临床试验证实内皮细胞功能障碍是心血管事件的危险因素之一。而氧化应激对血管性疾病的发生发展有促进作用，活性氧族(reactiveoxygenspecies，ROS)首先破坏内皮细胞功能，影响内皮的调压、抗凝及内TT万方数据分泌合成功能，这可能是动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等血管病变的原因之一。目的Probucol多效性作用机制尚不明确，而且probucol对血管舒缩功能的作用仍有争议。本实验为了探讨probucol对血管收缩及舒张功能的作用；并根

6、据probucol的抗氧化特性进一步探讨，在H202诱导氧化损伤基础下probucol对血管舒张功能的影响及作用机制。方法使用大鼠离体胸主动脉血管环构建H202损伤内皮依赖性血管舒张功能的模型。(1)使用myograph技术研究离体血管环的收缩及舒张功能，使用高钾(KCl)、去氧肾上腺素(PE)分别诱导血管收缩反应，乙酰胆碱(ACh)、硝普钠(SNP)诱导血管舒张反应(内皮依赖性和非内皮依赖性)。观察血管在H：O：的持续作用下，血管基础功能的变化情况。(2)在H202作用的基础上，myograph检测PB干预处理对血管功能的影响，

7、并且使用westemblot技术检测干预后血管环内皮特异性一氧化氮合酶(eNOS)蛋白的表达情况，探讨PB对血管环舒张功能的作用是否是通过影响内皮细胞eNOS的产生来实现的。(3)使用血管环组织培养技术进一步探讨PB对不良应激下内皮依赖性舒张功能的作用，myograph检测培养后血管环活性的改变。建立apoE士动脉粥样硬化小鼠模型，在体实验研究在动脉粥样硬化疾病血管损伤基础上PB对血管舒张功能的影响，及其对血脂代谢的作用与血管功能改变的相关性培养原代人脐静脉内皮细胞(HUVECs)，同样在体外实验中建TTT万方数据立H202损伤血

8、管内皮功能的模型，主要进行以下实验：(1)HUVECs的培养及鉴定；(2)实时荧光定量RT-qPCR及westernblot检测PB对内皮细胞eNOSmRNA、蛋白表达水平的影响，对eNOS活化程度的影响；(2)在H202损伤情况下，PB对内皮细胞