灯盏花素对高糖环境下血管平滑肌细胞功能的影响及其机制探讨

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1、浙江大学硕士学位论文灯盏花素对高糖环境下血管平滑肌细胞功能的影响及其机制探讨姓名：何梦申请学位级别：硕士专业：内科学指导教师：周斌全20120227珊江大字坝士掌位论又确黑灯盏花素对高糖环境下血管平滑肌细胞功能的影响及其机制探讨浙江大学医学院心内科硕士研究生何梦导师周斌全主任医师中文摘要糖尿病是由于胰岛素分泌绝对或者相对不足导致慢性持续性高血糖状态引起的一组代谢异常综合症，可伴有或者不伴有胰岛素抵抗。流行病学调查表明，到2030年，糖尿病的患病率将从2000年的2．8％上升到4．4％。动脉粥样硬化(Atllerosclerosis，AS)是糖尿病尤其是2型糖尿病最常见的心血管并发症之一。

2、不稳定斑块的破裂会导致心肌梗塞，脑卒中，外周血管疾病等，是主要的致死和致残原因。糖尿病患者动脉粥样硬化发生早，进展快，病程中具有隐蔽性，但后果严重，致死和致残率高。因此，最理想的治疗应该是在糖尿病动脉粥样硬化并发症出现早期进行干预，甚至进行一级预防。动脉粥样硬化的形成涉及一系列复杂的病理生理过程，包括内皮损伤，氧化低密度脂蛋白(LDL)堆积，巨噬细胞激活，胶原沉积，血管平滑肌细胞增殖，迁移能力的增强以及表型改变。大量临床以及实验研究表明，慢性高血糖状态是糖尿病患者动脉粥样硬化形成和加速的重要危险因素，高血糖可以通过多种信号转导系统，影响血管平滑肌细胞的功能，最终导致动脉粥样硬化的形成。有

3、研究表明，高糖能够显著增强血管平滑肌细胞的增殖和迁移能力。并且该研究进一步证实蛋白激酶c(Proteill心naSeC，PKc)信号通路可能介导了高糖诱导的血管平滑肌细胞的增殖和迁移。另有研究表明，高糖诱导的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen．activatedproteillhnases，MAPKs)信号通路的激活参与了高糖导致的血管功能损害。因此，PKc，脚K等信号通路在糖尿病患者动脉粥样硬化的发病II浙江大学硕士学位论文摘要机制中起重要作用，抑制心肌细胞PKc，或者MAPK的表达对糖尿病动脉粥样硬化的防治具有重要意义。灯盏花素(Breviscapine)是从菊科属植物短亭飞蓬全草灯

4、盏细辛中提取的一类黄酮类成分，具有扩张血管，降低血管阻力，增加血流量，改善微循环以及抗血小板聚集的作用，目前已广泛应用于心脑血管疾病的治疗，具有良好的耐受性和安全性。灯盏花素抑制PKC活性的作用已被大量的文献证明，并且其可抑制高糖所诱导的c-fos，cjjuIl蛋白表达与Ⅳ型胶原合成增加。例如有研究表明，灯盏花素对糖尿病肾病具有保护性作用，其机理可能与其抑制PKC的表达和活性有关。另有研究证实，灯盏花素能够改善糖尿病大鼠的心功能，并且能够逆转高糖或者血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥厚，并且该研究进一步证实PKC信号通路可能介导了其保护作用。近年来，随着对灯盏花素研究的不断深入，其对其他信号通路的

5、影响也已被发现，一个新近的研究表明，灯盏花素能够抑制p38和ERKl／2MAPK信号通路，可能与其抑制心脏成纤维细胞增殖以及胶原合成有关。虽然已有报道表明灯盏花素能够降低动脉粥样硬化大鼠的致动脉粥样硬化指数，对动脉粥样硬化具有保护性作用，但其具体作用靶点尚未明确。并且关于灯盏花素对糖尿病所致的动脉粥样硬化并发症是否同样具有保护作用及其相关机制，目前尚未明确。鉴于高糖能够激活PKC，脚K等信号通路，并导致血管平滑肌功能损害。同时，灯盏花素可能具有抑制PKC及MAPK的作用，我们从理论上推测灯盏花素可以改善高糖导致的血管功能损害，对糖尿病动脉粥样硬化并发症具有保护作用，其机理可能与其抑制血管

6、平滑肌细胞PKC和MAPK的表达有关。因此我们体外培养原代大鼠血管平滑肌细胞，观察灯盏花素治疗是否能改善高糖诱导的血管平滑肌细胞增殖，迁移等功能损害，同时检测PKC，MAPK等信号通路蛋白的表达水平，试图从PKC和脚K角度探讨其对糖尿病动脉粥样硬化并发症的保护作用。III浙江大学硕士学位论文摘要灯盏花素对高糖环境下血管平滑肌细胞功能的影响及其机制探讨目的：观察灯盏花素对高糖环境下血管平滑肌细胞增殖和迁移能力的影响及其机制探讨。方法：用颈椎脱臼法处死雄性Spm目le-Dawley大鼠(5—8周，150-1809)，取其胸主动脉，剥除外层结缔组织和外膜，用镊子轻轻刮去内层内皮细胞，取中层用组

7、织贴块法分离培养血管平滑肌细胞。并用差异贴壁法进一步纯化血管平滑肌细胞。4．6代细胞用于实验。实验基本分成11组：(1)正常糖浓度(5mmol几)对照组；(2)高糖(25Imo儿)处理组；(3)正常糖浓度+甘露醇(25mm01／L)L；(4)高糖+DMSO组；(5)高糖+小剂量灯盏花素处理组(30mg／L，65岫ol／L)；(6)高糖+大剂量灯盏花素处理组(50mg／L，108岬ol／L)；(7)高糖+PKC抑制剂Ib．31．822