高糖对衰老的影响及其分子机制研究现状

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1、高糖对衰老的影响及其分子机制研究现状  作者：汪杨白雪源魏日胞陈香美【关键词】 糖;端粒;细胞周期町;氧化应激;衰老衰老是瑟在正常情况下随着年龄的增皂加引起各个器官功能障碍并畀最终引起机体死亡的不可避齐免的过程。一般来说，与易衰老的物种相比，较长寿的开物种或个体其能量代谢率较ㄓ低〔1〕。能量代谢主要包栉括糖、脂肪、蛋白质三大物炸质的代谢，而人体所需能量会的70%是由糖的分解代谢灞提供。糖尿病最主要的临床惺表现就是餐后或(和)空腹钲血糖的升高，而高血糖是引负起代谢综合征(MS)的病戳理生理基础，老年糖尿病及喟其并发症等均与高血糖有关

2、狒。但有关高血糖是否会促进打衰老的研究较少〔2〕。衰蛭老过程可发生在生物界的整圬体、种群、个体、细胞以及欣分子水平等不同的层次。根开据目前已有的研究发现，高ㄓ糖可以从多个水平促进衰老椠。1高糖能引起端粒的异常端粒是位于染色体3′笕末端的一段富含G的DNA重复序列，对染色体末凯端起着保护作用，能决定细⒏胞的寿命，体外培养的细胞述其端粒的长度随着细胞逐代相传而缩短，每复制一代即螂有50～200bp的DN蛞A丢失，端粒丢失到一定程葡度即失去对染色体的保护作唆用，细胞随之发生衰老和死驶亡。而大部分永生化细胞系钥、肿瘤细胞、胚胎细胞

3、和生臂13/13殖细胞的端粒长度不随细胞鸭分裂次数的增加而缩短，究撤其原因是由于端粒酶的存在瀑，端粒酶维持着端粒的长度，使细胞寿命延长，并具有无限分裂的能力。端粒酶是锰由端粒酶RNA和蛋白质组后成的核糖核蛋白酶，通过识现别并结合富含G的端粒末ッ端，以自身为模板，逆转录裔合成端粒。Hayflick〔3〕证实在体外培养的捋人二倍体成纤维细胞随所传代数的增加，细胞的增殖能鲵力逐渐丧失，Hayfli谳ck将这种人正常体细胞在惹体外分裂潜能受限的现象称庙为细胞复制性衰老.高糖能菹通过引起端粒的缩短使细胞瘃发生过早的复制性衰老，正蛀常

4、的体细胞有有限的复制能射力，当染色体端粒的长度缩待短到一定程度时，细胞启动丬了阻止其继续分裂的信号，诱有丝分裂被不可逆的阻断在岍细胞周期的某个时期，这时细胞就会发生生长阻滞，凋缒亡也增加，高糖能使这个时毫期提前到来，从而导致不可毅逆的过早复制性衰老。目猝前的一些研究已发现〔4〕怕，人的皮肤成纤维细胞在正⑤常的糖浓度(即mmol/楱L)下增殖;加入mmolス/L的D葡萄糖使培养液施的糖浓度达到高糖(22m卤mol/L)水平时，人成非纤维细胞分裂±代可发生早｀老现象，而在正常的糖浓度杨条件下需经过±代(P目前柩有观点认为，细胞衰老的

5、发揪生是由于关键的同源染色体贶中独特的端粒的缩短引起，而不是因为端粒平均长度的暇缩短。单一的端粒缩短就能姘导致过早衰老〔8〕，高糖考诱导的衰老可能与一个或多垌个端粒加速的缩短有关，而釜13/13不影响整体或平均的TRF毙(端粒限制性片段)的长度瑰,高糖诱导的过早衰老的端哒粒限制性酶切片段(TRF胚的长度～kb)一般比正常盖糖浓度下的衰老的长度(T声RF的长度～6kb)要长〔8〕。而另一种观点则认柩为，高糖诱导的衰老是与端娇粒的平均长度紧密相关。近戥期端粒长度和细胞周期之间腧关系的研究更支持后一观点攫。新近研究表明，在细胞复叼制阻

6、滞期，端粒长度的范围糯可能是变化的〔9〕，在生噱理或病理条件下，糖浓度的龈变化对端粒的平均长度发挥溉调节作用。2高糖通过细奄胞周期影响衰老细胞周期邪是细胞生命活动的基本过程钛，若细胞周期调控异常，细幌胞将进入病理状态。在细胞尴周期中，G1期是起始与限速阶段。研究表明，加入高韬浓度糖以后，人腹膜间皮细建胞(HPMC)的G1期比能例明显升高，而加甘露醇的高渗组，其G1期细胞的比例与对照组无显著差异，提蜡示高糖可以使HPMC停滞喀于细胞周期的G1期，而此ｏ作用与高渗关系不大，同时捋还发现，高糖可使p21蛋‰白表达增加,此作用同样与近

7、高渗关系不大,提示高糖并加非通过高渗而是通过影响细谱胞周期调控蛋白,从而影响熟细胞周期的改变〔10〕。掸p21WAF1是一种参剿与细胞周期调控的重要分子髯，属于细胞周期素依赖性激и酶抑制剂(CKI)中的C迤IP/KIP家族。P21WAF1通过与细胞周期素纲结合，发挥对细胞周期的负咸13/13调控作用〔10〕。同时有温研究发现，高浓度葡萄糖诱曹导人二倍体成纤维细胞衰老党可能与p16高表达相关，而与p53基因表达关系不葑密切〔11〕。高糖可以袷加速内皮祖细胞(EPCs抓)的衰老，糖尿病病人的骨Ｓ髓源性的EPCs在数量和抵功能上都受到

8、损伤。糖浓度的增加可以导致几种细胞信号转导级联反应的异常，包括蛋白激酶C的变化，活性⊙氧簇的产生和产物的积聚。⒏糖能激活多种信号通路包括EPCs的p38MAPK胫通路,增加EPCs的p3辨8MAPK的磷酸化(MA魂PKS属于丝