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1、控制中脑多巴胺神经以快速调节与忧郁相关的行为（Rapidregulationofdepression-relatedbehavioursbycontrolofmidbraindopamineneurons）doi:10.1038/naturell713在大脑屮，奖赏回路的腹侧被盖区（VTA）,存在着多巴胺神经元。它在调节压力、回应方面扮演着重要的角色。对于社会压力引起的反常行为，这种多巴胺神经元参与决定其易感性与复原性。腹侧背盖区（VTA）多巴胺能神经元，显示两种体内模式脉冲：低频率高强度脉冲，以及
2、高频率阶段性脉冲。众所周知，在反复的社会失败压力下，进行奖励信号编码的神经元的阶段性脉冲会向上调节。（所谓的社会失败压力，是一个已被验证的忧郁小鼠模型）。出人意料的是，这种病理生理效应仅在易感小鼠身上显现；而在复原性个体中，脉冲率并没有任何明显的变化。然而，在有效时间内，缺乏有关的实验迹象来直接表明这与多巴胺神经元阶段性脉冲（用于提高易感（易忧郁）表现型）有关。在这里，我们利用光遗传学的时间精度、细胞型以及投射通路特异性的优势，发现在自由活动的小鼠中，神经元中这些增强的阶性脉冲会对社会失败压力进行敏
3、感地调节。我们发现，在一只正经历着阈下的、社会失败模型的小鼠的腹侧被盖区（VTA）区，多巴胺神经元所激发的脉冲屮，阶段的脉冲对光遗传学感应能快速地诱发了一个易感表现（从社会逃避的表现和减少的蔗糖现象角度考察），而高强度的脉冲则不能。这些神经元的光遗传学阶段性刺激也在之前那些已经经受过反复的社会失败压力，并表现出复原性的小鼠中快速地诱发了一个易感型。此外，我们还在投射通路的特异性中发现了其促进压力敏感性的差异：投射向伏隔核（NAC）的腹侧被盖区（VTA）神经元，一旦被阶段性激活，便能诱发社会失败压力的
4、易感特性；而投射向向内侧前额叶皮质（mPFC）则不能。相反的，光遗传学抑制VTA-NAC投影能诱发复原性，而抑制VTA-内侧前额叶皮质投射则促进易感性。总的来说，这些研究揭示了新颖的抑郁症的脉冲图案，及特定的神经电路机制。为了有选择性地作用于腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元，我们向热度酪氨酸拜化酶（TH-Cre）转基因小鼠的腹侧被盖区（VTA）注射了一个表达光敏感通道（ChR2）的、融合了加强的黄色荧光蛋白（eYFP）的双液氧热度依赖腺病毒群（AAV）载体（AAV-DIO-ChR2-eYFP）o我们
5、首先验证了在活的TH-Cre小鼠VTA多巴胺神经元中AAV-DIO-ChR2-eYFP表达的特异性和效力。接着，通过使用体内外的电牛理学的记录而实现的对VTA多巴胺神经元的ChR2-eYFP表达的功能确认则证实光遗传学刺激可以实现对这些神经元的精确瞬时控制（补充图1a・c）并且可以用于模仿在社会失败压力忧郁模型中产生阶段性脉在活体生理病理学的上调。图1：相对，而非互补地，VTA多巴胺神经在一个阈下社会失败的光刺激下包含有一个易感表型。a,共焦影像显示了來自TH-Cre小鼠的TH■阳性多巴胺细胞中个A
6、AV-DIO-ChR2°b,量化实验显示ChR2■表达的TH■阳性细胞占VTA中所有TH•阳性神经的62+-4%0在TH-阴性神经（n=2-4组别来自n=4动物）。c,光刺激协议模仿主位（0.5赫兹）或相位（20赫兹）失败显示两个刺激协定，在10秒的时间内出现了超过5个阻止。d,最高的面板，实验，吋间表。底部面板的细节示意图显示，在阈下社交失败刺激中有一个激光激励。e,來自控制、主调和阶段的组别的社会交互数据（F2,3054.70,P,0.05;posthoctest,*P,0.05;n57-14）
7、of,在社会交互测试之后超过12-h测量蔗糖倾向（F2,2255.22,P,0.05;posthoctest,*P,0.05;n57-10）.错误线,6s.em为了探究在重复（十天）社会失败压力后VTA多巴神经元的阶段性脉冲增长的功能性结果，我们检查了正经历阈下的社会失败小鼠的ChRZ表达VTA多巴胺神经元中光学诱导对于高强度的（0.5-HZ）或阶段性的（20-HZ）脉冲（图1c;5尖峰/10秒）的影响（图1d）。经历着这种低于最低限度社会失败模型的小鼠没有出现社会逃避或者其他的类似抑郁的行为（补充
8、图1d）,但他们更容易受到后续压力的影响。我们在小鼠经历阈下的社会失败模型时刺激VTA多巴胺神经元，并从社会交往和糖水偏爱这两个行为作为失败压力的后遗症进行测定：如有社会回避以及对糖水偏爱减弱的行为，则表征着我们的重复（十天）社会失败模型诱发了易感表现型。比较受高强度刺激ChR2-eYFP的小鼠和受阶段性刺激eYFP刺激的小鼠，当目标小鼠在场时社会交往的明显下降（图1e和补充图1E-G）以及对糖水偏爱的显著下降（图1）表明受到了阶段性刺激的小鼠在显出抑郁性表现型方面有
