阿片类药物依赖与中脑_边缘多巴胺系统回路

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1、·2·中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2003,12(1):2-5[综述]阿片类药物依赖与中脑—边缘多巴胺系统回路王惠玲　赵　晏(西安交通大学医学院生理教研室,西安,710061)[1]　　阿片依赖是一种细胞适应性反应,包括细胞上,调制中脑—边缘系统中DA神经元的活性,GA2机能适应和形态适应,从而导致细胞的生理生化过BA受体激动剂可抑制70%吗啡的运动增强效应,程及组织结构的代偿性改变,最终达到病理状态的可能通过抑制DA神经传递而实行。电生理实验证平衡。在这适应过程中有许多脑区参与,如弓状核、实吗啡依赖大鼠觅药行为与VTA内DA

2、神经元电活[5]兰斑核、中脑导水管周围灰质、中脑被盖脚桥核、中动直接相关。形态学实验进一步证实吗啡慢性处脑腹测被盖区(TVA)、伏隔核(NAc)、下丘脑、杏仁理可造成VTA内DA能神经元结构改变,导致神经[2]核、黑质等脑区。近半个世纪的研究已初步公认:元中神经纤维蛋白减少,而胶质纤维酸性蛋白增多,(1)桥脑兰斑核去甲肾上腺素能神经元是阿片躯体神经元胞体变小,细胞骨架受损,使VTA到NAc的依赖形成所必须的,但不是唯一的;(2)脑内奖赏或神经传导通路受损,推测这种损伤后细胞形态的适[6]强化系统的主要结构中脑—边缘多巴胺(DA)神经应性代偿,可能与心

3、理渴求及复吸有关。系统是阿片类引起精神依赖作用的轴心部位,且是NAc不仅接受中脑VTA内DA神经元的抑制性阿片强化效应的最后通路。近期的研究还表明,中投射,而且汇集了前额叶皮层、海马、杏仁核等部位脑—边缘多巴胺能神经系统在阿片依赖、戒断形成由兴奋性氨基酸介导的传入神经末梢,DA和GABA过程中所发挥的作用受其它神经递质的调节,如:P等多种神经递质共同调制NAc突触后神经元,使有物质、谷氨酸。下面就以中脑—边缘DA系统为主关学习记忆和情绪活动的输入信息经过NAc的“过概述DA神经系统在阿片依赖中的作用。滤”和“把关”输入到腹侧苍白球和黑质致密区,通过基

4、底核回路的反馈调节(如图1)转化为需要完成的行为反应。近期研究证明,NAc内DA神经元直接1中脑—边缘DA奖赏回路与阿片依赖[7]参与阿片的急性奖赏作用及负性强化反应。中脑—边缘系统中DA奖赏回路(强化回路)主[8]Schoffelmeer等人认为吗啡不仅引起NAc内DA、要由VTA、NAc和杏仁核等构成。该回路可分成3GABA等神经递质胞裂式释放,而且可引起无囊泡个组成部分:第一部分是可以被电刺激激活的前脑GABA的持续释放,从而导致行为敏感化等适应性内侧束下行有髓神经纤维,这些神经纤维投射到变化。在NAc内微量注射c2fos反义链同样证实VTA。

5、第二部分是VTA内通过前脑内侧束投射到边NAc在阿片类药物耐受、依赖形成过程中,尤其是获缘系统和皮层的DA能神经元胞体,是中枢奖赏通路药物敏感部位,这些DA神经元纤维终止于NAc。第三部分是NAc内DA能神经元,还包括少数内啡肽能或γ2氨基丁酸(GABA)能神经元,这些神经元进一步投射到苍白球(VP)或通过VP投射到其他脑区,如图1所示。在生理状态下,VTA内DA神经元的活动受到GABA中间神经元的紧张性抑制。阿片类药物并不直接作用于DA神经元,而是通过GABA中间神经元上的μ受体,抑制该神经元活动,从而解除GABA神经元对DA神经元的紧张性抑制。由

6、此增加VTA内DA神经元活性,使其投射区NAc内DA释放量增加,从而强化吗啡的行为反应,并产生奖赏[3]效应,吗啡拮抗剂可以减弱这一效应。Leite2Morris图1中脑—边缘多巴系统奖赏回路示意图[4]等人发现GABA受体存在于VTA的DA神经元中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2003,12(1):2-5·3·得性记忆方面起决定性作用,若在吗啡给予前预防啡引起的运动增强效应,但从作用机理上看,只是对性注入c2fos反义链,则可抑制吗啡引起的行为效抗吗啡的运动增强效应,没有其它的特异始动作[15]应,但当行为效应形成后注射c2fo

7、s反义链,则不能用;同时DⅠ型DA受体拮抗剂,可减少吗啡成瘾[9]减弱或反转该效应。再者损毁吗啡依赖大鼠的大鼠对环境刺激的反应,即降低了该大鼠感受欣快[10]VP,损毁二氢埃托啡依赖大鼠NAc中DA神经末的反应,增加了大鼠的觅药动机,又抑制了该大鼠的[11]梢均明显减少该大鼠的位置偏爱效应(CPP)。但行为活动,但DⅡ型DA受体则不同,虽降低了该大[16]损毁吗啡戒断状态大鼠NAc中DA神经末梢并未影鼠的觅药动机,却不影响该大鼠的行为活动,可[12]响大鼠的觅药行为,可见NAc中DA高水平是依见不同DA受体亚型在吗啡依赖形成过程中发挥不赖形成的前提条

8、件,而不是维持依赖所必需的。同的作用;利用D1受体基因敲除小鼠研究发现:D1Georges等人发现终纹床核的