plod2在宫颈癌中的临床意义及其作用机制探讨

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1、南方医科大学201l级硕士学位论文Plod2在宫颈癌中的临床意义及其作用机制探讨SignificanceofPlod2expressioninCervicalCancerandexplorationofitspossiblemechanism课题来源：南方医科大学硕士研究生自选课题学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院赵可雷梁卫江主任医师肿瘤学学术型硕士第一临床医学院2014年5月14日广州硕士学位论文Plod2在宫颈癌中的临床意义及其作用机制探讨硕士研究生：赵可雷指导教师：梁卫江主任医师摘要背景细胞外基质(Extra．cellularmatrix，ECM)是由细胞合成

2、并分泌到胞外、分布于细胞表面或细胞之间的大分子，起到支撑、连接、保护作用，并通过多种信号传导系统全方位影响细胞形态、代谢、增殖、分化等。组成肿瘤ECM骨架最主要的物质是胶原蛋白，正常的ECM结构呈现动态平衡，组成成分受到严格控制，而肿瘤ECM贝JJ呈现失调的状态。近年来，肿瘤进展过程中胶原蛋白的成分和结构的变化成为研究的热点，多项研究发现，肿瘤侵袭过程中，ECM中的胶原蛋白可通过一系列酶的作用发生交联结构和形态的改变，最终促使肿瘤侵袭和转移，称为胶原纤维重构。在重构过程中，胶原纤维的质和量的变化，主要体现在胶原蛋白降解及再次沉积，再次沉积的胶原纤维交联增多、硬度增加。此外，重构的胶

3、原纤维排列形态也发生了明显的变化，由包绕癌灶卷曲形态变为穿过癌灶的线性形态，肿瘤细胞可在此重构的线性胶原纤维上快速移动，导致侵袭性大大增强，有研究者将此穿过癌巢的胶原纤维称为肿瘤侵袭“高速公路”。Provenzano等将这种重构的胶原纤维定义为肿瘤相关胶原纤维形态(Tumor．associatedcollagensignature，TACS)，TACS共分为3个阶段，TACS．3阶段的胶原纤维即为ECM重构后的胶原纤维形态，Conklin等也报道了TACS．3形态的出现可作为乳腺癌患者的独立不良预后指标。此外，肿瘤ECM内的胶原纤维还可分泌趋化因子募集炎症细胞浸润，通过分泌多种与肿

4、瘤增殖相关细胞中文摘要因子，例如白介素．1p(IL．1p)、细胞间黏附分子．1(ICAM．1)、血管细胞粘附分子．1(VCAM．1)及E选择素，促进肿瘤血管生成、细胞粘附、诱导EMT现象等多个方面提升肿瘤侵袭性。综上所述，肿瘤ECM中的发生重构的胶原纤维从多个方面促进了肿瘤的侵袭、转移。Plod2是一种功能性的酶，位于细胞质的粗面内质网，参与胶原蛋白的翻译后修饰，主要功能是催化胶原蛋白端肽区赖氨酸残基羟基化。发生赖氨酸羟基化的胶原蛋白在分泌出细胞外后可相互交联形成稳定结构的羟赖氨酸吡啶链，相反，未发生羟基化的胶原蛋白所形成的纤维交联不稳定，容易降解。当细胞内Plod2表达明显升高时

5、，由于羟赖氨酸吡啶链生成增加，将导致胶原纤维过度沉积，多项研究报道了纤维化疾病与Plod2过表达相关。前文已述，胶原纤维的重构在促进肿瘤侵袭性起了非常重要的作用，由此我们推测Plod2可能参与了肿瘤中的ECM重构过程，促进肿瘤ECM胶原纤维沉积，并通过形成癌巢内TACS．3形态胶原纤维提升了肿瘤细胞的侵袭性。目前，国内外大部分关于Plod2与恶性肿瘤方面的研究仅仅涉及到基因芯片检测水平，真正对Plod2与肿瘤机制方面的探讨极少。Gilkes等在Plod2与在乳腺癌的研究中，发现Plod2高表达与肿瘤患者高死亡率相关，对于癌组织的胶原纤维形成必不可少，为验证Plod2促进肿瘤侵袭的功

6、能，分别将乳腺癌细胞和沉默Plod2表达的乳腺癌细胞注射入裸鼠体内成瘤，沉默Plod2表达的移植瘤组织硬度低，胶原纤维沉积量明显减少，且淋巴结转移灶及肺部转移灶的数量明显减少，提示了Plod2与肿瘤侵袭性的密切联系。Eisinger．Mathason等在未分化肉瘤的研究中进一步发现Plod2抑制剂米诺地尔能够减少癌巢内胶原纤维沉积，并减少了肿瘤肺内转移灶的数量。关于Plod2与宫颈癌的报道较少，Rajkumar等运用基因芯片技术分析T28例宫颈癌、4例CIN3／原位癌、4例CINl／CIN2以及5例正常宫颈组织的基因表达差异，发现其中包括了Plod2在内的基因在宫颈癌中高表达。然而

7、，Plod2蛋白在宫颈癌组织中是否高表达?能否作为宫颈癌患者有效预测指标?能否成为预防肿瘤转移的新的治疗靶位?这些疑问尚有待研究。II硕士学位论文HIF．1s促进宫颈癌侵袭性增加已经得到共识，但其现象下的机制并不清楚。多项研究证实，HIF．1a可上调Plod2表达。因此我们猜想在宫颈癌的发生发展过程中，HIF．1a可能通过诱导了Plod2表达升高，继而改变胶原纤维交联模式并最终通过ECM重构促进宫颈癌侵袭性改变。我们所进行的研究，均围绕上述猜想而展开。研究方法1、检澳