依托泊苷通过蛋白酶体通路诱导白血病细胞凋亡

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1、药学实践杂志2010年1月25日第28卷第1期JournalofPharmaceuticalPractice，Vo1．28，No．1，January25，2010依托泊苷通过蛋白酶体通路诱导白血病细胞凋亡叶齐。一，王婧，郭学青，陈崇宏。，张俊平(I．福建医科大学药学院药理系，福建福州350004；2．第二军医大学药学院生化药学教研室，上海200433；3．联合基因公司，上海200092)[摘要]目的研究拓扑异构酶Ⅱ抑制剂依托泊苷诱导白血病细胞HL-60凋亡的分子机制。方法细胞增殖和凋亡采用四唑氮盐(MTT)法和

2、流式细胞仪测定，基因芯片技术检测依托泊苷作用于HL-60细胞2h后基因表达谱的变化。应用Gen—MAPP分析软件分析细胞内反应通路。结果依托泊苷半数抑制浓度(IC。)为(30．174-0．26)p~mol／L。依托泊苷促进HL-60细胞凋亡，凋亡百分率由对照组4．38％增加到药物处理组的53．96％，能显著抑制细胞内蛋白酶体降解通路(z≥3．8)，抑制蛋白酶体通路中的PSMB5、PSMB7、PSMB8、PSMC3、PSMC5、RPN1和HIJA—A表达。结论依托泊苷抑制DNA拓扑异构酶II可通过抑制细胞内蛋白酶

3、体相关基因表达导致细胞凋亡。[关键词]依托泊苷；白血病细胞；蛋白酶体；基因芯片[中图分类号]R965[文献标志码]A[文章编号]1006—01】1(2010)01—0025—05Etoposideinducesapoptosisviaubiquitin——proteasomepathwayinHL-·60leuke--mlacellsYEQ，WANGJing，GUOXue—qing，CHENChong—hong，ZHANGJun—ping(1．DepartmentofPharmacology，FujianMed

4、icalU—niversity，Fuzhou350004，China；2．DepartmentofBiomedicalPharmacy，SchoolofPharmacy，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China；3．UnitedGeneHoldings，Ltd．，Shanghai，200092，China)[Abstract]ObjectiveToinvestigatethemolecularmechanismsofTopoisomeraseIIi

5、nhibitoretopside(inducedapoptosisonhu—manleukemiaHL一60cells．MethodsCellgrowthandapoptosisweredeterminedbyMTFassayandfloweytometry．cDNAmicroarraywasusedtoassesssensitiveearlygeneexpressionprofilesandGenmappsoftwarewasusedtogeneclusterandpathwayanalysisofthedr

6、ugresponse．ResultsEtopsideexhibitedcellgrowthinhibitionby50％attheconcentrationsoff30．17±0．26)mol／Landinducedcellapoptosisfrom4．38％to53．96％．Genmappanalysisshowedthatetopsidesignificantlyinhibitedubiquitin—proteasomepathway(ZI>3．8)anddecreasedexpressionofgenes

7、involvedinubiquitin—proteasomepathway(PSMB5、PSMB7、PSMB8、PSMC3、PSMC5、RPN1andHIJA(A)．ConclusionEtoposideinducesapoptosisviadecreasedexpressionofgenesinubiquitin—proteasomepathway．[Keywords]etopside；leukemiacells；proteasome；cDNAmicroarray依托泊苷(鬼臼乙叉甙，etoposide，VP

8、一16)是从的表达及表达产物的功能而生效，而基因芯片技术西藏鬼臼或美国盾叶鬼臼中提取的鬼臼毒素(podo—具有高通量、大规模、平行性地分析基因表达的能phyllin)的半合成衍生物，临床上用于治疗急性粒细力，对于药物作用分子机制研究具有很大的优胞白血病、小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸肿瘤等多种恶势J。本研究应用基因芯片技术分析依托泊苷作性肿瘤¨J。研究表明，依托泊苷为DNA拓扑异构酶用于人白