nrf-1与nr2b在阿片类诱发的痛觉过敏中的作用

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasteroTheeffectsofNRF··1andNR2Binopioid—-inducednyperaIgeSla■●．，■口ByLijunZhouSupervisor：Prof．WeiZhangAnesthesiology一一ThefirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMay,2013原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取

2、得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：≥乙L／日期：z协年f月u学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者

3、其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。⋯一阀(1髟易吼玳年占月摘要NRF．1与NR2B在阿片类诱发的痛觉过敏中的作用硕士研究生周立君导师张卫郑州大学第一附属医院麻醉科中国郑州450052背景痛觉过敏(hyperalgesia)是由于中枢或外周组织遭到损伤，或是存在炎性反应而造成机体对伤害性刺激或非伤害性刺激产生更为强烈的伤害性反应，即对痛觉的感受性增强的现象。其主要表现为疼痛强度增加，疼痛阈值下降

4、，刺激．疼痛曲线左移，痛觉过敏范围增大，触诱发痛等。阿片类药物是中，重度疼痛治疗的里程碑，但是其也有许多如恶心呕吐、呼吸抑制为大家所熟知的副作用，而且早在1870矛11880年瑞albutt和Rossbach就发现阿片类药物应用后可能使患者的痛觉感受增强，即现在我们所说的阿片类诱发痛觉过敏(opioid．inducedhyperalgesia，OIH)，经过两个世纪后，此现象才慢慢被大家所重视，因为随着短效阿片类药物的出现，OIH的发生率与严重程度都有所提高，其中典型代表就是瑞芬太尼，瑞芬太尼是一种人工合成的新型超短效u阿

5、片受体激动药，其起效时间短，消除半衰期短，连续输注无蓄积等优点被广泛用于围术期镇痛，而其引起的OIH某种程度上限制了瑞芬太尼的临床应用，成为一个亟需解决的问题。目前关于瑞芬太尼诱发的痛觉过敏的主要研究对象就是NMDA受体亚基NR2B，文献报道NR2B在脊髓后角的表达水平和酪氨酸磷酸化在瑞芬太尼诱发的痛觉过敏中起着关键作用，而最近文献发现NRF．1调节NR2B基因Grin2b的转录，理论上推断NRF．1应该参与OIH的发生，但是现在这方面的研究未见报道。本研究首次提出阿片类药物通过NRF一1影nlfiJNMDA受体亚基蛋白N

6、R2B的表达，进而引起阿片类诱发的痛觉过敏。摘要目的通过建立大鼠切口痛模型期间输注瑞芬太尼复制临床围术期使用瑞芬太尼的形态，在脊髓水平检测NMDA受体亚基NR2B与NRF一1的表达变化，从而：1证实OIH发生发展过程中脊髓背角神经元NR2B亚基表达增加。2证实OIH发生发展过程中脊髓背角神经元NRF．1亚基表达增加。3证实NRF．1作为转录因子通过调节NR2B基因的表达参与了OIH的形成。材料和方法1材料健康成年清洁级雄性Sprague—Dawley(SD)大鼠88只，体重200．2409，由郑州大学实验动物中心提供，按照

7、随机数字表法分为四组：C组(对照组)七氟烷吸入，生理盐水输注；S组(手术组)：七氟烷吸入，生理盐水输注，右足跖手术切口；R组(瑞芬太尼组)：七氟烷吸入，瑞芬太尼输注；SR组(手术+瑞芬太尼组)：七氟烷吸入，瑞芬太尼输注，右足跖手术切口。2方法：大鼠切口痛的制备及给药大鼠禁食8小时后，吸入七氟烷麻醉(吸入浓度：诱导浓度3％，实验中1．5％)。将右后爪用10％的碘伏常规消毒，按Brennan描述的的方法+建立足跖切口痛模型：铺上无菌洞巾，11群手术刀片从足跟近端O．5cm处向趾部作长约1．0cm的纵行切口，切开皮肤及皮下筋膜之

8、后，用眼科镊子挑起足底肌肉并纵向切割，但保持肌肉的起止和附着完整，按压止血后用5-0尼龙线FS一2针缝合皮肤。术毕10％碘伏消毒切口，涂上红霉素眼膏。给药方法：在R组与SR组，瑞芬太尼按照O．08mg／kg溶解于0．4ml生理盐水中，待实验大鼠七氟醚诱导麻醉完成后，并经腹部皮下恒速持续输注30分钟，输注