nmda受体在阿片类药物引发痛觉过敏中的作用

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1、NMDA受体在阿片类药物诱导痛觉敏感中的作用摘要NMDA受体的激活在阿片类药物引发的痛觉过敏中起到了重要的作用，通过对其机制的分析，为临床痛觉过敏的治疗提供了新的方法。阿片类药物痛觉过敏(opioidsinducedhyperalgesia,OIH)是指应用阿片类药物在治疗疼痛时，导致病人对疼痛更加敏感，或己存在的疼痛加重。阿片类药物痛觉过敏作用不仅降低了药物的镇痛效果，甚至促进痛觉感知，产生杲常疼痛，这种现象已经被大量的临床观察和实验室研究结论所证实。痛觉过敏与0IH发生机制尚未完全明了，目前所知主要有中枢谷氨酰肽系统的活化，主要通过与阿片肽能

2、和脑啡肽能系统稳态配对的N-甲基-D-天(门)冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体发挥作用；脊髓释放可引发痛觉过敏的物质-强啡肽；脊髓下行易化的作用，主要通过位于延髓头端腹内侧的阿片敏感性“兴奋型”细胞调节。目前，研究最多的为"MDA受体的激活在痛觉过敏的产生和维持中的作用。关键词NMDA受体；痛觉敏感阿片类药物在临床上具有广泛的应用，是临床疼痛治疗的代表性药物，主要作为麻醉前用夯、麻醉辅助用药、复合全麻用药，以及用于术后镇痛和癌痛的治疗。但阿片类药物在发挥其镇痛作用的同时，还可能产生诸多不良反应并激活机体内促伤害机制

3、，导致机体对疼痛的敏感性增高，即产生阿片类药物所引发的痛觉敏感作用(0IH)⑴。0IH现象不仅困惑了临床麻醉和镇痛治疗，也更激发了该现象和机制的深入探存并产生了许多学说和猜测。其中众多研究表明，NMDA受体的激活在0IH的产生中发挥了重要的作用。1.NMDA受体1.1NMDA受体的分布NMDA受体广泛分布于中枢神经系统，且不同的哺乳动物物种其NMDA受体的定位基本相似⑵。在脊髓上水平，NMDA受体主要分布于海马、丘脑、大脑皮层、纹状体、小脑及脑干，其中密度最高的为海马CA1区；在脊髓水平，其主要分布于脊髓背角。NMDA受体一般分布于突触后膜，然而

4、初级传入神经元的突触前膜据证实也存在NMDA受体，并可能起到调节突触前膜释放兴奋性氨基酸的作用。具体而言,NR1广泛分布于中枢神经系统的全部神经元，在海马、小脑皮质及嗅泡神经元密度最高。NR2A存在于整个脑组织，NR2B分布于前脑和海马，NR2C分布于小脑、丘脑及嗅泡，NR2D分布于前脑、中脑和脑干L3JoNR3A分布于海马、中脑及皮质，NR3B分布于脑干和脊髓的躯体运动神经元⑷。1.2NMDA受体的组成NMDA受体是哺乳动物中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质谷氨酸受体的一个类型，属于离子型受体。目前发现的NMDA受体一共有7种亚单位：NR1、N

5、R2(A-D)、NR3(A,B)⑸。NMDA受体是由NR1、NR2、NR3组成的异聚体。不同的亚单位组合决定了NMDA受体通道的活性及其下游信号传导。其中NR1亚单位为NMDA受体偶联通道活性必须的组分，NR2和NR3则对该通道活性起到修饰的作用。多数天然的有功能的NMDA受体为杲四聚体，是由2个结合了甘氨酸的NR1亚单位和2个结合了谷氨酸的NR2亚单位组成的。大量文献证实，神经系统中NMDA受体的数量和亚单位组成并非一成不变，而是在发育过程中及神经元活动时，以一种细胞特界性和突触特异性的方式变化着。神经元的活动会驱动NMDA受体组装好并定位在突

6、触部位；也可以使受体做侧向移动或内化进入胞浆⑹。目前认为，NMDA受体的这种活动依赖性、双向可调节的运输是突触可塑性重塑的基础⑺，同时可能也是造成氯胺酮作用结果多样性的原因。1.阿片类药物痛觉过敏形成机制研究在OIH机制研究中岀现过众多的假说和理论，遗憾的是没有一个能够系统解释所有的OIH现象。冃前该机制的研究仍然集中在中枢神经系统的伤害性感受传递和调制系统内，并认为下列因素参与了OIH的形成机制。2.1阿片受体功能改变最初研究认为阿片类药物耐受和痛觉过敏的发生均与中枢阿片M受体的下膜和功能变化有关，其中外源性阿片类药物促使神经细胞膜上u受体降低

7、的理论被后来的许多实验现象所否定，因为部分研究发现反复使用阿片类夯物后，膜上的u受体并没有减少，并且使用抑制u受体功能的纳络酮能够抑制OIH现象，这些都不支持M受体下膜假说。也有研究认为发生OIH时，u受体功能发生了改变，这与G蛋白性质变化有关，卩受体是G蛋白偶联受体，通常激活吋与抑制性G蛋白(Gi/Go)结合，产生钾离了外流，促进细胞膜超极化，抑制伤害性信号传递，但是u受体同样可以向兴奋性转变，它与兴奋性G蛋白（Gs）结合，产生细胞膜去极化效应，从而促进伤害性信号的传递，该作用也促进了NMDA受体的开放，更加有利于痛觉过敏的发生，研究发现，极低

8、剂量吗啡产生的OIH作用就与卩受体兴奋性作用有关血役2.2谷氨酸能兴奋性神经递质受体系统活性增强OIH机制研究中大多都集中在该领域内。这