冬凌草甲素对cyp450酶的影响及其机制研究

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1、中图分类号——万方数据UDC学校代码!Q§三三密级公开博士学位论文冬凌草甲素对CYP450酶的影响及其机制研究EffectsofOridoninonCYP450sActivitesandMolecularMechanisms作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：张轶雯药学药理学临床药理研究所周宏灏院士论文答辩日期——答辩委员会主席避中南大学二零一四年四月万方数据学位论文原创性声明本人郑重声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，

2、论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。作者签名：魈．日期：2必年堕月且日学位论文版权使用授权书本学位论文作者和指导教师完全了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定：即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版；本人允许本学位论文被查阅和借阅；学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩

3、印或其它手段保存和汇编本学位论文。保密论文待解密后适应本声明。作者签名：燃日期：2Q!垒年』量月上王日导师虢野竺万方数据博士学位论文中文摘要摘要一直以来，中草药作为日常生活的营养补充剂或临床实践中的治疗药物被广泛使用。然而，中草药与其他治疗药物联合使用时，其安全性在很大程度上是未知的。许多研究表明，中草药可以增加其联合使用的治疗药物所导致不良事件发生的风险。产生这一现象的主要原因是由于诱导或抑制药物代谢酶，从而导致被其代谢的治疗药物药代动力学特征发生改变。细胞色素P450酶(CytochromeP450，CYP450)是体

4、内重要的I相代谢酶之一，主要分布于肝脏，肠道及肾脏等组织器官。其功能主要是将外源性或内源性物质转化为极性衍生物，使这些物质可与II相代谢酶或药物转运体结合进行下一步代谢，从而更易于排出体外。因此，CYP450酶的数量和活性直接影响药物在体内的代谢活化与外排。冬凌草甲素为唇形科香茶菜属(LamiaceaeRabdosia)植物冬凌草中分离出的贝壳杉烯二萜类物质，具有抗氧化，保肝及抗肿瘤等药理作用。其广泛的生物学活性和潜在的抗肿瘤作用，使冬凌草甲素成为常用的辅助治疗性植物提取物，与其它药物合用的机率越来越多。但关于冬凌草甲素对

5、CYP450酶及其它代谢相关基因的影响暂无报道，因此当冬凌草甲素与其它治疗药物联合使用时是否存在潜在的药物．药物相互作用尚不清楚。本课题以研究冬凌草甲素对CYP450酶及其它代谢相关基因的影响为主要目的，进行了如下实验：(1)建立了表达核受体hPXR及CYP3A4启动子的荧光报告基因平台，对22种常用的中药单体化合物进行筛选，发现冬凌草甲素，川芎嗪，石杉碱甲具有较强的hPXR激活作用。(2)在人源化hPXR小鼠体内进行体内试验，观察冬凌草甲素对hPXR下游调控基因的表达及功能活性的影响。实验结果表明冬凌草甲素对Cyp3a1

6、1、Cyp2a4及Cyp2c家族的表达及活性均匀诱导作用。同时，电子供体POR的mRNA表达也有显著升高。(3)在LSl74T细胞中对各主要的CYP450酶进行研究，发现冬凌草甲素可万方数据博士学位论文中文摘要使CYPlA2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和POR的mRNA表达水平显著升高，并可在细胞水平诱导CYP2A6、CYP2C9和CYP3A4的活性。(4)在C57BL／6小鼠体内对各主要的CYP450酶进行研究，发现冬凌草甲素可使Cyplal、Cypla2、Cyp2a4、Cyp2

7、c37、Cyp2c39、Cyp2c40、Cyp2d9、Cyp2d22、Cyp2el、Cyp3al1以及核受体CAR，PXR与电子供体POR的mRNA表达增加。同时，使Cypla，2a，2c，2d，2e，和3a家族代谢活性增强。综上所述，本课题首次从细胞分子水平到动物体内水平研究了冬凌草甲素对CYP450酶及相关基因的表达及功能活性的影响。为临床合理使用冬凌草甲素供了一定的理论依据。关键词：冬凌草甲素，CYP450酶，PXR，药物．药物相互作用II万方数据博士学位论文英文摘要ABSTRACTHerbalmedicinesar

8、ewidelyusedasdietarysupplementsortherapeuticdrugs，whichareoftenCO-administeredwithotherclinicaldrugs．Manystudieshavedemonstratedthatherbalmedicinescanin