临床试验电子化数据管理与统计分析系统的开发及应用

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1、第二军医大学博士学位论文临床试验电子化数据管理与统计分析系统的开发及应用姓名：陆健申请学位级别：博士专业：流行病与卫生统计学指导教师：贺佳201205临床试验电子化数据管理与统计分析系统的开发与应用摘要研究背景统计学在临床试验中的作用已经被J“大临床工作者认可，无论是研究设计、数据收集，还是统计分析，统计学已经渗入到临床试验的各个环节。临床试验的规范化建设是通过在临床试验各个阶段实施具体的标准化措施，从而保证临床试验结果的真实可靠。国内外政府部门均已认识到规范化的重要性，纷纷出台了多项法规，对临床试验的各项操作提出了原则性要求，各行业协会也公布了一’系列与临床试

2、验相关的标准化操作指南，为实施具体临床试验提供了行业标准。随机化分组是临床试验研究设计阶段临床研究者必须面临的一个问题。随机化分组的方法研究表明，传统的随机化方法越来越无法满足需求。动态随机化法和中央随机化分组系统越来越受到重视，成为控制预后因素的重要手段。动态随机化算法中最小化法和动态均衡随机化法在控制预后因素方面的侧重点不同，最小化法在处理各预后因素重要性相同时的均衡性效果较好，而动态均衡随机化法则在各预后因素重要性等级不等时，能较好控制均衡性。如何将两者有效结合，充分发挥各自的优越性，取得最优化的随机化效果，值得统计人员进一步深入探讨。临床试验数据管理的目

3、的在于把来自受试对象的数据迅速、完整、准确地记录在案，同时记录所有涉及数据管理各个步骤的操作，从而有利于对数据质量及试验实施过程进行监督与检查。国内外运用电子数据捕获技术(EDC)开发了不少电子化数据管理系统，对如何科学地管理临床数据的获取、录入、核查、锁定、导出等工作进行了有益的尝试。目前，国外开发的数据管理系统由于语言和价格的原冈，在国内的应用受到限制。而国内开发的数据管理系统则功能．卜或多或少存在一些缺陷，尤其是数据结构标准化问题还没有得到很好地解决。CDISC标准越来越受到政府和研究机构的重视，被视为解决数据标准化问题的最好方法。国内在这方面的研究起步比

4、较晚，需要统计人员不断进行研究和实践。统计分析是整个临床试验中必不可少的一项重要工作，是判断药物的疗效和安全性的重要依据。国内外对统计分析的方法和内容均有相应的法规文件和指导指南，这些法规和指南具有较强的原则性，对统计报告形式未作明确规定。国内外统计工作人员根据第二军医大学博士学位论丈本单位特点，编制了～系列统计报告模板及其相应的宏程序，用于完成符合要求的统计分析报告。国外很多大型企业均开发了统计分析系统，用于标准化统计分析过程。国内统计分析工作大多有统计人员独立完成，缺乏必要的监督和质量控制。开发标准化统计分析模板及其相应宏程序，利用网络系统对统计分析过程进行

5、必要的监督和管理，是当今国内统计工作者关注并需要解决的问题。．研究目的根据国内外临床试验规范化操作的法规和指南，结合临床试验常用的设计类型，以及我国临床试验数据管理和统计分析方面的实际情况，开发适用于国内临床试验工作的数据管理和统计分析系统。将动态均衡随机化分组方法、CDISC数据标准、统计分析程序编程运行过程网络化实现等新兴理念融入本研究的临床试验数据管理系统和统计分析系统中，为国内临床试验的数据管理系统和统计分析系统的开发应用提供参考和借鉴，为提高我国数据管理和统计分析规范化水平探索一条确实可行、高效可靠的发展之路。研究方法通过文献检索熟悉掌握临床试验中央随

6、机化分组、数据管理、统计分析的规范和要求，结合临床试验数据采集的过程，将中央随机化分组和收集受试对象数据的操作流程整合为一个电子化临床试验数据管理系统，实现基于网络操作的随机分组和临床试验数据采集及核查的电子化管理；依据国际规范和国内法规要求，编制规范化统计图表模版，并编制每个模版的SAS宏程序，实现基于网络编写运行SAS程序的统计分析系统，完成统计分析过程的电子化操作流程，保证临床试验统计分析的标准化管理。研究结果1、结合最小化法和动态均衡随机化法两种动态随机算法，开发了中央随机化分组系统。本系统随机化分组方法的基本思想是：对研究中重要性等级不同的预后因素，采

7、用动态均衡随机化法保证各治疗组在重要性等级高的预后因素优先获得均衡性，采用最小化法保证各治疗组在重要性等级相同的预后因素上总体分配的均衡性。本系统还考虑多种特定情况下随机化分组的实施方法，包括：剩余药物中某药物无货情况、多个治疗组情况、各治疗组例数不等的情况等。2、开发了临床试验数据管理系统。本系统采用CDISC标准构建数据结构，并运用系统模块库管理eCRF所需检查指标，可通过系统模块库中的模块和元素，轻松设置临床试验电子化数据管理与统计分析系统的开发与应用eCRF界面。采用“单份录入”和“双份录入”两种录入方法，在双份录入方式时采用即时比对的方法保证数据的一致

8、。设置三种核查方式：“逻