rta2基因降低白念珠菌对氟康唑敏感性的机制研究

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1、第二军医大学博士学位论文RTA2基因降低白念珠菌对氟康唑敏感性的机制研究TheMechanismof尺尉2InvolvedintheReducedSensitivitytoFluconazoleinCandidaalbicans研究生姓名指导老师学科专业培养单位培乔早1亚西壹夕忑丁姜远英药理学药学院第二军医大学药学院药理学教研室，国和路325号，中国上海DepartmentofPharmacology,SchoolofPharmacy,SecondMilitaryMedicalUniversity,325GuoHeRoad，Shanghai200433，China独创性声明本人声

2、明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：L鬏孑日期：加／；年钐月午日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保

3、密的学位论文在解密后适用本授权书)一J学位论文作者签名：譬孑日期：沙f弓年彦月争日导师签名：兰2之／娄-／＼日期：咖房年2；月妒日目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．-1一Abstract⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-3一缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·5一前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．60．目U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。’第一部分RTA2基因异位表达菌株的构建及鉴定⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．

4、．-9一一、材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-9一二、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一24一三、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一28一第二部分RTA2基因与钙调神经磷酸酶通路的关系⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一30一一、材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-30一二、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一35一三、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-38一第三部分报告基因法研究CRZlp对RTA2基因的调控⋯⋯⋯⋯⋯．一40一一、材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-40一二、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-5l-三、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一60一第四部分RTA2基因临床敲除菌株的构建和鉴定⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-62-一、材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一62-二、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-74一三、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-81-第五部分RTA2基因对临床敏感白念珠菌氟康唑敏感性的影响⋯⋯．-83一一、材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一83一二、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一87一三、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一94一总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．一95-参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-96-文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．-101-在读期间发表论文和参加科研工作情况说明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．-107一致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．-108-RTA2基因降低白念珠菌对氟康唑敏感性的机制研究摘要在白念珠菌(Candidaalbieans)中，

7、由于越来越多的菌株对药物产生了耐药性，导致临床上用于治疗念珠菌感染的一线药物氟康唑(Fluconazloe，FLC)的治疗产生失败。我们实验室前期的研究发现：在体外，RTA2基因编码的蛋白参与了由白念珠菌钙调神经磷酸酶(calcineurin，CaN)信号通路介导的对氟康唑的耐药。在本研究中，通过药物敏感性实验考察不同基因背景的RTA2基因相关菌株对氟康唑的敏感性差异，发现：在野生型菌株(cnaA／A：：CNA，crzlA／A：：CRZl，rta2A／A：：RTA2)中加入lmM