甲状腺激素促进多发性硬化症缓解期髓鞘再生修复的实验研究

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1、第三军医大学硕士学位论文甲状腺激素促进多发性硬化症缓解期髓鞘再生修复的实验研究姓名：詹晓黎申请学位级别：硕士专业：人体解剖与组织胚胎学指导教师：姚忠祥201205第三军医大学硕士学位论文甲状腺激素促进多发性硬化症缓解期髓鞘再生修复的实验研究摘要多发性硬化症(Multiplesclerosis，MS)是目前临床最常见的一种中枢神经系统慢性脱髓鞘疾病，伴随着运动、感觉、认知功能障碍等临床症状反复发作和缓解。其病理改变为非特异性的中枢神经系统炎症、脱髓鞘和轴突丢失，并随着病程进展会形成中枢脱髓鞘斑块。多发性硬化症的主要临床症状有行走困难、疲劳、疼痛和记忆力下降等，

2、这些症状的严重程度与中枢脱髓鞘病变的数量和炎症、脱髓鞘和轴突损伤、髓鞘再生修复和轴突修复的程度密切相关。在经典的复发．缓解型MS病人的自然病史中，其症状缓解期被认为是机体髓鞘再生修复和轴突功能代偿的关键时期，脱髓鞘的轴突会被新形成的髓鞘重新包裹，轴突功能失常也能逐渐恢复，所以多发性硬化症的缓解期也被认为是髓鞘再生修复期。但是，原发性进展型多发性硬化症(theprimaryprogressiveMS，PPMS)和继发性进展型多发性硬化症(thesecondaryprogressiveMS，SPMS)这两种特殊类型的多发性硬化症病人，他们的缓解期并不明显或根本不

3、存在，PPMS和SPMS病人在第一次或第二次临床发病后，病程进展迅速，病情发展快，很快导致严重的功能障碍和身体残疾。PPMS和SPMS病人与经典的复发一缓解型MS病人最明显的区别，就发生在缓解期。为什么PPMS和SPMS病人病程进展这么快而且预后也不好?可能就是在缓解期发生了一些阻止髓鞘再生修复和轴突功能修复的事件。所以关注缓解期，特别是关注缓解期的髓鞘再生修复可能是解决问题的关键之所在。另一方面，脑组织具有一定的少突胶质细胞增殖分化和髓鞘再生修复的能力，但随着MS病程的进展，这种髓鞘再生修复是不完全的，甚至是失败的。所以经典的复发一缓解型MS虽然具有缓解期

4、，且其破坏的髓鞘在缓解期也能得到一定程度的再生修复，但是这种髓鞘再生修复随着病程的发展是不能完全被补偿的，所以，随着病变积累，最终会导致严重的功能障碍和身体残疾。目前，对MS的主要治疗策略集中在抗免疫治疗或称之为免疫调节治疗方面，虽然能够有效的缓解MS复发的频率，但在对髓鞘再生修复、神经保护及功能残疾发展方面并没有太大的作用。R第三军医大学硕士学位论文综上所述，关注髓鞘再生修复的关键时期也就是MS的缓解期显得尤为重要。如果在这个关键时期能够保持足够数量和有功能的髓鞘，或促进其再生修复，进而有效的促进神经功能保护，对MS的治疗就会事半功倍。临床研究报道，PPM

5、S和SPMS与经典的复发一缓解型MS在甲状腺激素(ThyroidhormoneTH)水平上明显不同：在MS病人的脑脊液中，甲状腺激素水平明显异常，其中TT4水平明显升高，TT4／rT3比例升高；另外，脑脊液中rT3水平、TT4／rT3比例与MS的类型也有关系。但是，甲状腺激素水平的变化到底是疾病的原因还是结果尚不清楚。相关的MS临床案例提示我们，甲状腺激素可能在决定MS病人的临床类型和进程预后方面发挥重要作用，最可能的是，甲状腺激素通过影响髓鞘再生修复过程来影响MS病人的缓解期，导致临床症状发展的不同。大量研究表明，甲状腺激素是神经系统发育不可缺少的激素之一

6、，它参与神经发育和髓鞘形成的关键过程，婴儿期和青春期缺乏TH会导致呆小症(以智力障碍和身材矮小为主要临床表现)。动物实验证实，在甲状腺机能减退动物模型中，髓鞘形成延迟；在甲状腺机能亢进动物模型中，髓鞘形成增加。甲状腺激素是干细胞分化和转分化、少突胶质细胞分化成熟、细胞停止分裂、终末髓鞘产生等过程中重要的影响和诱导因素。在急、慢性脱髓鞘动物模型中，给予外源性的甲状腺激素(T3)能够促进症状的缓解和髓鞘再生修复。但在脱髓鞘模型中，甲状腺激素的不足是否会对髓鞘再生修复产生影响，甲状腺激素在髓鞘再生修复期间的重要性如何?特别是在MS的缓解期⋯一这个髓鞘再生修复的关键

7、时期，甲状腺激素是否发挥独特的作用?此时额外给予适量的外源性甲状腺激素是否有利于促进机体的髓鞘再生修复和症状的缓解以及疾病的恢复?其具体机制是什么?目前并没有关于这些问题的实验研究。Cuprizone(CPZ)是一种选择性铜离子螯合剂，具有特异性诱导少突胶质细胞死亡作用，最终导致髓鞘损伤。CPZ诱导脱髓鞘动物模型是一个被广泛用来研究脱髓鞘和髓鞘再生修复的经典模型。我们应用CPZ诱导脱髓鞘，然后通过撤除药物模拟MS疾病的缓解期，观察此时的髓鞘再生修复情况，简述如下：CPZ诱导小鼠脱髓鞘模型通过喂食含0．2％CPZ的饲料6周而建立，可诱导明显的中枢神经系统脱髓鞘

8、病变，然后，改为喂食正常饲料，让小鼠自行恢复2周，使