dj-1与cofilin-1蛋白在小细胞肺癌耐药中的作用研究

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1、南方医科大学2010级博士学位论文DJ一1与cofilin一1蛋白在小细胞肺癌耐药中的作用研究DJ·-1andCofilin--1proteinsareinvolvedinMulti·-drugResistanceofSmallCellLungCancer课题来源：学位申请人郜红艺导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院郭琳琅肿瘤学学术型博士研究生第二，临床学院2013年5月28日广州f㈣猁博士学位论文DJ．1与cofilin．1蛋白在小细胞肺癌耐药作用中的研究姓名：郜红艺导师：郭琳琅教授摘要研究背景据全球癌症发病的最新统计资料显示肺癌的发病率居恶性肿瘤的首位，在我国

2、情况也是如此。每年因为肺癌死亡的人数超过100万，是严重威胁人类健康的疾病。更另人担忧的是肺癌的发病率呈明显上升趋势，这与人口的老龄化、城市的工业化、农村的城市化、环境污染以及不良生活习惯如吸烟相关。根据肿瘤组织形态学的不同，肺癌主要分为小细胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)和非小细胞肺癌(non．smallcelllungcancer，NSCLC)，后者包括腺癌、鳞癌和大细胞癌。SCLC发病率约占原发性肺癌的15％，分化程度低，易较早发生血行转移，预后极差。虽然SCLC对初始化疗比较敏感，但极易发生多药耐药(multi—drugresista

3、nce．MDR)现象，从而导致化疗失败，肿瘤进展较快，患者早期出现了复发与转移，最终因多器官功能衰竭而死亡，5年存活率不足5％。因此，SCLC的多药耐药性是目前SCLC基础应用研究和临床治疗亟待解决的问题之一。恶性肿瘤化疗治疗失败的主要原因是多药耐药，是指对已经接触过抗肿瘤药物无论在功能上或结构上都不相关的多种药物具有获得性耐药。肿瘤多药耐药机制主要有包括下面几种因素：(1)药理性耐药(pharmacologicalresistance)：指由机体本身对药物的影响所导致的耐药，如药物进入机体后代谢活动增强或药物活化障碍，肿瘤组织血供不足，药物与组织亲透力差等：(2)微

4、环境耐药摘要(microenvironmentresistance)：指肿瘤细胞的存活和生长有赖于器官微环境，而器官微环境可以通过不同的耐药基因表达来影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性从而产生；(3)凋亡耐药(apoptosisresistance)：参与控制的细胞凋亡基因!tlJP53、BCL．2、C—myc等受到了抑制：(4)生化耐药(biochemicalresistance)：指肿瘤细胞的遗传性及生化特性发生变化，使细胞通过不同途径对药物产生耐药，其中研究最为广泛的是ABCC膜转运蛋白超家族成员即药物输出泵，如P一糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MP)、肺耐

5、药相关蛋白(LI冲)、谷胱甘肽转移酶等。这些蛋白既然参与肿瘤细胞的多药耐药，但是如何发现这些蛋白质，进行鉴定，并研究其作用机制以及想办法改变其功能是蛋白质组学研究的重要内容。细胞凋亡异常：凋亡逃逸是肿瘤细胞的共同特性，也是SCLC产生化疗抗性的重要原因。在细胞黏附介导的耐药中，胞外基质蛋白可对抗细胞毒性药物诱导的凋亡信号。细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)在13l整合素(131integrin)介导下，通过激活P13K信号通路，从而使下游靶区PKB、GSK3B表达增高，阻断细胞凋亡。CD9是四次跨膜蛋I兰tTetraspanin家族成员之一，

6、在转移性SCLC组织以及顺铂或依托泊苷耐药的SCLC细胞系中具有高表达。CD9阳性的耐药SCLC细胞在131整合素(131integrin)的介导下，与纤连蛋白(fibronectin)的连接更为紧密，通过激活P13FUAKT／mTOR信号通路，引起肿瘤对化疗诱导的凋亡不敏感。使用靶向CD9的特异性单克隆抗体ALB6或小干扰RNA(smallinterferingRNA，siRNA)可成功触发上述耐药细胞发生凋亡。抑癌基Nlp53蛋白可应答DNA损伤信号，激活生长阻滞通路(抑$1JDNA修复)和凋亡通路。p53基因缺失或突变的肺癌患者预后不良，常伴有对放、化疗的抗性。

7、在超过80％的SCLC中均发现野生型p53蛋白活性的缺失，通过抑制细胞周期依赖性激酶抑带lJ齐Op21wafl表达，引起细胞周期检查点异常，最终导致细胞增殖失控、凋亡受阻，与疾病进展、预后不良及化疗耐药相关。Bcl一2基因定位于染色体的18q21，编码相对分子质量为26000的蛋白，Bcl．2属凋亡调节基因家族成员。在SCLCrfl常有Bcl．2表达上调，体外诱导的耐药SCLC细胞系中亦可见Bcl．2表达增加。博士学位论文郭用microRNA芯片技术发现，小细胞肺癌耐药细胞株H69AR细胞与药物敏感细胞株H69细胞相比，有61种microRNA存在差