细丝蛋白a在非小细胞肺癌egfr-tkis耐药中的作用

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1、河北医科大学，‘。学位论文使用授枳及知识产权归属承诺●’、●+本学位论文在导师”(或指导小组)的指导下，由本人独一i：·∥‘√立完成。；本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。．／孑’一、“≯．：，／?：慕I”j_．0≥河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除

2、了文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人已发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。，奔论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：妣导师棒鹄导印-≥年弓月衫日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6研究论文细丝蛋白A在非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药中的作用前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1—2一日lJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·材料与方法

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··33附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·．45讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．46结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·51参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··5l综述细丝蛋白A在肿瘤进展中的作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯·55致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯64个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··65中文摘要细丝蛋白A在非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药中的作用摘要目的：肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non—smallcelllungcancer，NSCLC)占肺癌总数的80％以上。尽管早期手术切除5年生存率可达80％，但大部分患者就诊时已属晚期失去了手术治疗机会。过去30年间，虽然有很多新的化疗药物问世，治疗策略也有很

5、大改进，但患者从中获益甚微。因此，急切需要新的治疗方法出现，其中分子靶向药物的使用具有划时代意义。近十年来，以表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinkinaseinhibitors，TKIs)女N吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)等在有EGFR突变的晚期NSCLC治疗中取得了突破性进展，为众多NSCLC患者带来了福音。然而，令人遗憾的是，仍有约20％有EGFR突变的病人对吉非替尼治疗效果不佳。另外，对EGFR-T

6、KIs初始治疗有效的患者经一段缓解期后又出现疾病进展，即发生继发性耐药。以上结果提示，EGFR突变并非是预测EGFR-TKIs对晚期NSCLC的治疗效果与生存的唯一指标，除EGFR突变之外，可能还有其它分子机制参与了对EGFR-TKIs疗效的调控。细丝蛋白A(filaminA，FLNa)又称为肌动蛋白结合蛋白280(ABP。280)或filamin．I(FLN-1)，它的N末端含有肌动蛋白结合区(actin．bindingdomain，ABD)，可交联肌动蛋白细丝形成稳定的细胞骨架，有助于细胞的运动；FLNa还可与多种细胞膜蛋白

7、结合，为多种蛋白质之间的相互作用提供平台，参与细胞的增殖、粘附、侵袭、迁移以及肿瘤的发生等过程。为证实FLNa的表达量是否影响非小细胞肺癌对EGFR-TKIs的敏感性，本研究拟通过：(1)采用Westernblot检测不同类型NSCLC细胞株中FLNa蛋白的表达水平，分析FLNa表达水平与NSCLC细胞对Gefitinib的敏感性的关联；(2)构建表达FLNasiRNA的质粒，将其转染原本高表达FLNa的NSCLC细胞建立沉默FLNa的稳定细胞株；将含FLNa基因的质粒转染原本低表达FLNa的NSCLC细胞建立过表达FLNa的稳

8、定中文摘要细胞株；(3)检测在Gefitinib作用下，沉默FLNa和过表达FLNa的稳定细胞株的增殖、迁移和侵袭等生物学行为的变化，探讨改变FLNa表达水平是否影响NSCLC对Gefitinib的敏感性。研究结果将为临床研发克服EGFR-TKIs耐药的新药提供