17-dmag对egfr-tki耐药的非小细胞肺癌细胞株a549和h1975作用的体外研究

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2、导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签碴耆导师签章：矽?移眵?昂目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4英文缩写⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8研究论文17．DMAG对EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌细胞株A549和H1975作用的体外研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9日O舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．10

3、结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．17附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．19附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．24讨j．念⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．27结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯，29参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．30综述一HSP90的功能及其抑制剂治疗恶性肿瘤的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯34综述二非小细胞肺癌对EGFR-TKI的耐药机制及克服方法⋯⋯⋯⋯⋯49致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．62个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．63中文摘要17．DMAG对EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌细胞株A549和H1975作用的体外研究摘要目的：肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤，在我国发病率和死亡率呈逐年上升趋势，其中80％以上为非小细胞肺癌。虽然手术、化疗和放疗等治疗方法的水平不断提高，但在肺癌中的疗效仍然不能令人满意。近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-瞰)吉非替尼和厄洛替尼已应用于非小细胞肺癌的临床治疗，并提高了部分患者的生存率。然而，非小细胞肺癌患者对EGFR-TKI产生的原发性及获得性耐药限制了其临

5、床应用，需要探索新的策略或方法来克服这个问题。最近国外有文献报道认为热休克蛋白90(heatshockprotein90，HSP90)抑制剂作为多靶点的抗肿瘤药物可以治疗非小细胞肺癌，而对于EGFR-TKI原发性及获得性耐药的不同非小细胞肺癌细胞株，它们是否均具有抗肿瘤活性结论尚未统一。研究表明，HSP90在多种恶性肿瘤中呈高表达状态，并促进细胞的增殖、分化、侵袭和转移。它的“客户蛋白"包括各种信号转导因子，因此抑制HSP90能从多种途径和环节发挥抗肿瘤作用，这为解决非小细胞肺癌患者对TKI的耐药提供了新的思路。目前HSP90抑制剂在治疗恶性肿瘤方面已进入了临床试验并取得了较为满意的结果

6、。HSP90抑制剂17．DMAG是格尔德霉素的衍生物，它比17．AAG具有更强的水溶性和更高的口服生物利用度，在多种恶性肿瘤中己完成了I期临床试验。本研究通过观察17．DMAG对EGFR-TKl分别原发性及获得性耐药的非小细胞肺癌细胞株A549和H1975的作用，旨在探讨它在体外对细胞增殖、凋亡与EGFR蛋白表达的影响及其可能的机制。方法：以不同浓度的17．DMAG分别作用于非小细胞肺癌细胞株A549和H197524、48、72h后，应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测细胞增殖抑制情况；作用48h后，应用流式细胞术PI单染法检测细胞凋亡，并应用Westernblot检测细胞EGFR及H

7、SP90蛋白表达水平。结果：lMTT结果显示，以终浓度0．003、0．03、0．3、3、301maol／L的17-DAMG中文摘要作用后，A549细胞24h的抑制率分别为10．514-1．65％、17．60-J=1．43％、32．32+2．72％、42．584-3．31％、54．49-i-0．95％，48h的抑制率分别为21．89a：1．57％、28．76士3．06％、38。45士1．74％、57．38+1．21％、73．73士2．