ox-ldl对骨髓mscs增殖、迁移的影响及其机制探讨

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1、中图分类号UDC博士学位论文学校代码!Q蔓塑密级公珏Ox—LDL对骨髓MSCs增殖、迁移的影响及其机制探讨Effectsofox·-LDLonproliferationandmigrationofMSCsandthepossiblemechanismsinvestigation作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：论文答辩日期鱼·型阳辉临床医学内科学湘雅二医院周胜华教授答辩委员会主席丝之塾中南大学二。一三年五月原创性声明lIIILIIIIIIIIIIIIIIIIIIRlllIY2422550本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所

2、知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：丝望堑．日期：塑丝年』月上曰学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息

3、服务。红⋯Ox-LDL对骨髓MSCs增殖、迁移的影响及其机制探讨摘要背景：冠状动脉粥样硬化性心脏病是严重威胁人类健康的一类疾病，其主要病理改变是血管的粥样硬化斑块的形成及破裂。研究表明干细胞，特别是间质干细胞(mesenchymalstemcells，MSCs)可能通过一系列机制参与斑块的发生发展：MSCs具有迁移的能力，能在相应诱因的刺激下进入血管壁。血管壁中的MSCs能抑制血管壁平滑肌细胞(smoothmusclecells，SMCs)的增生和迁移。MSCs与成熟的内皮细胞(endothelialcells，ECs)共培养能分化为内皮细胞。这些都提示MSCs可抑制动脉粥样硬化斑块的发生

4、发展，即：一方面可以抑制平滑肌细胞的分化，抑制粥样斑块的发展；另一方面也可以分化为内皮细胞，修复内膜的损伤。直接的证据也显示，在动脉粥样硬化小鼠模型中，移植的髓细胞能迁移进入斑块，而来自低龄小鼠的髓细胞移植后模型的动脉粥样硬化程度较低。然而，MSCs也具有促粥样硬化的作用，体外培养的MSCs能分化为SMCs，并且MSCs来源的平滑肌祖细胞在氧化低密度脂蛋白(oxidizedlow．densitylipoprotein，OX．LDL)的作用下，可以分化为泡沫细胞。值得注意的是，骨髓间质干细胞作为心脏疾病细胞移植的供体细胞而在临床细胞治疗和基础研究中受到广泛关注。因此，冠心病的危险因素作用下骨

5、髓间质干细胞的病理生理变化值得进一步研究。高血脂作为冠心病的主要危险因素之一，参与粥样硬化斑块从开始形成到破裂的整个过程，其升高程度与冠心病患者的预后直接相关。血脂中对血管产生毒性作用的主要成分为低密度脂蛋白，特别是其中的OX．LDL，研究表明，在冠心病患者血浆OX．LDL浓度明显升高，急性冠脉综合征患者其水平更高。Ox—LDL具有致动脉粥样硬化作用，包括诱导粘附蛋白表达以及其促进其进入单核细胞内，形成泡沫细胞和脂质条纹，诱导平滑肌细胞迁移和增生，改变细胞外基质成分，使动脉张力调节紊乱。到目前为止，相比分化程度更高的内皮祖细胞及平滑肌祖细胞，目前关于OX—LDL对骨髓间充质干细胞(bone

6、—marrowmesenchymalstemcells，BMSC)生存、增殖及生理功能的研究较少。Ox-LDL对靶细胞的作用主要机制在于膜受体介导的吞噬作用，其中血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1(1ectin．1ikeoxidizedlow-densitylipoproteinreceptor,LOX．1)是研究的热点之一。在细胞内，OX．LDL可抑制Aktl表达，进而抑制下游基因内皮一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesyntheis，eNOS)，使一氧化氮合成减少，细胞内氧化应激水平升高，细胞迁移、增殖受抑制。而最近在肿瘤细胞中发现另一种Akt的异构体Akt2，与A

7、ktl的作用完全相反，在MSCs中也发现Akt2激活后能促进细胞的迁移。但是目前MSCs中OX．LDL对2种Akt异构体的作用差异未见报道。微d、RNAlet一79作为第二个发现的微dxRNAlet．7家族的成员，最近研究表明在SMC胞中1et．79可调节LOX一1表达，改变靶细胞对OX—LDL的吞噬。但在MSCs中其作用尚不明确。因此，本文拟探讨OX—LDL对BMSCs增殖、迁移的影响及其作用机制是否III与let一7