阿片镇痛的调控机制研究delta型阿片肽受体转运的调控机理及功能

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1、中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所博士学位论文阿片镇痛的调控机制研究：Delta型阿片肽受体转运的调控机理及功能姓名：管吉松申请学位级别：博士专业：神经生物学指导教师：张旭20060301学位论文：Delta型阿片肽受体转运的调控机理及功能研究1．论文摘要阿片镇痛的调控机制研究：Delta型阿片肽受体转运的调控机理及功能中国科学院神经科学研究所感觉系统研究组研究生：管吉松导师：张旭研究员阿片类药物是最有效的镇痛药物，然而阿片类药物长期使用中常伴随有药物镇痛效果下降现象，即阿片耐受。目前阿片类药物的耐受形成机制并不清楚。阿片类物质是通过激动阿片肽受体

2、发挥镇痛作用的。本文以小鼠为模型动物，以细胞膜上的阿片肽受体的调控为核心，详细探索了体内阿片受体的调节机制。通过借助分子生物学、细胞生物学和动物行为学等研究手段，发现了在背根神经节神经元中，P物质前体蛋白通过直接-9Delta型阿片肽受体结合，介导Delta型阿片肽受体分拣进入可调节分泌途径。而进入可调节分泌途径的Delta型阿片肽受体在细胞浆内储存，在特定刺激下插入到细胞膜表面，增加膜表面受体总量，从而调节Delta型阿片受体所介导的功能。我们发现基因敲除速激肽一A(编码P物质前体蛋白)，可能通过阻断Delta型阿片肽受体进入可调节分泌途径的分拣过程而导

3、致在脊髓节段Delta型阿片肽受体所介导的镇痛功能的缺失和Mu型阿片受体介导的镇痛功能的增强。并且发现速激肽一A基因敲除能够有效地抑制吗啡耐受的形成。本项研究的结果首次揭示了受体进入可调节分泌途径的机制，并初步提示了可调节型分泌途径中的Delta型阿片肽受体调节Mu型阿片受体的功能，并参与了吗啡耐受的形成。此外，研究中发现的P物质前体蛋白介导Delta型阿片肽受体的分拣过程这一现象将以前通常认为的痛觉的传递物质与镇痛分子偶联在一起，引发对脊髓水平痛觉传递与抑制机制的重新思考。关键词：背根神经节，阿片肽受体，P物质，蛋白分拣，大致密芯囊泡，受体转运，镇痛，耐

4、受学位论文：0eIra型阿片肽受体转运的调控机理及功能研究Mechanismforregulatedsortingof8-opioidreceptorsanditscontributiontomorphinetoleranceJi-SongGuan(Neuroscience)DirectedbyXuZhang，Prof．LaboratoryofSensorySystem，InstituteofNeuroscience，ShanghaiInstituteofBiologicalSciences，ChineseAcademyofSciences，Shangha

5、i，200031，ChinaABSTRACTRepeateduseofopioidsoftenleadstodecreaseoftheiranalgesiceffects，termedasopioidtolerance．However,themechanismoftoleranceremainsunclear．Rcgulationofopioidreceptorsoncellsurfaceofnociceptiveafferentsisconsideredtobecriticalformodulationofopioid’Sanalgesiceffect,

6、Wefoundthat5-opioidreceptors(DORs)aresortedintolargedense-corevesicles(LDCVs)bydirectbindingwimprotachykinin．theprecursorofsubstanceP_TheDORsassociatedwithLDCVsformadynamicpoolinthecytoplasm，andareabletobeinsertedintotheplasmamembraneunderpronociceptivestimuli，allowingincreasedana

7、lgesiceffectsbyendogenousandexogenousDORligands．ThisdynamicpoolofDORsisessentialforthefunctionofDORs．Intheprotackykinin—Ageneknockoutmice，sortingofDOlLsintoLDCVsisdeficient,andDOR—mediatedanalgesiceffectisabolished，whileMOR—mediatedanalgesiceffectisenhanced．Theseresultssuggestthat

8、theLDCVsortingofDORsplaysarolenot