内源性阿片肽在呼吸调控中的作用

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1、内源性阿片肱在呼吸调控中的作用随着内源性阿片肽(EOP)及其受体的发现，阿片肽在各个系统的生理作用受到普遍关注，其在疼痛和胃肠动力方面的作用已基本明确；但是，关于阿片肽在呼吸调控中的作用研究尚不多，结论也颇有争议，我们仅就EOP在呼吸调控方面的有关研究作一综述。一、阿片肽的种类及其分布根据其前体不同可将EOP分为三大类：3内啡肽-endorphin)、脑啡肽(enkephalins)、强啡肽(dynorphins)。3内啡肽来源于前阿片黑皮素(P0MC)，由31个氨基酸组成，存在于垂体及脑内。垂体内的3内啡肽通过门脉系统

2、进入体循环，并且同促肾上腺素皮质激素的释放一样具有生理节律脑内的0内啡肽主要存在于下丘脑基底内侧的弓状核，传出纤维分布广泛。1975年Hughes等［1］分离鉴定了脑内甲硫脑啡肽和亮脑啡肽及几个类似结构的肽，它们均源于一个大的前体分子前-脑啡肽。细胞免疫观察证明脑啡肽神经元分布极广泛，其中甲硫脑啡肽在延髓呼吸中枢区浓度较高，在肾上腺髓质也有合成并释放入血液循环。EOP的第三族强啡肽，其主干前体是前强啡肽。由此主干前体产生a新内啡肽、3新内啡肽、强啡肽A及强啡肽B，所有这些肽都已从哺乳动物脑组织中分离成功。据EOP的分布可

3、知，在脑脊液和血液中都存在阿片肽，但它们来源不同，其中P内啡肽在呼吸调控中的作用研究最多。二、EOP受体及其分布EOP受体于EOP发现2年之后由Lord等［2］发现，共分为三类，并分别存在亚型。大多数EOP在受体的亲和力方面没有严格的选择性。一般来说，P内啡肽与P受体亲和力较高，脑啡肽与S受体亲和力较高，强啡肽则与k受体有较高的亲和力，但它们之间又有所重叠。3内啡肽对y、s受体有较高亲和力，但在较高浓度情况下也可和k受体结合。在体内、体外实验中，3内啡肽和三种受体都可以结合并产生效应。脑啡肽则与s受体亲和力最高，在高浓度

4、时与u、k受体也能结合。强啡肽与K受体有较高亲和力，但对呼吸调控作用很小。E0P受体广泛存在于脑、脊髓及外周组织中，脑内E0P受体的分布与三类阿片肽的分布基本平行。三、EOP与呼吸调控的关系自从1975年首先发现脑啡肽以来，E0P在全身各系统功能的调节作用得到广泛研究。早期在呼吸调控方面的研究表明，以P内啡肽为主的E0P是强有力的呼吸抑制剂。进一步的动物实验和人体研究产生了很多颇有争议的结论。1.动物实验的结果：Moss［3］将0内啡肽注入戊巴比妥麻醉的狗脑池中，可引起能被纳洛酮逆转的低氧反应，表现为动脉血二氧化碳分压升

5、高，潮气容积、每分呼气量及呼吸频率下降。对这一生理现象的仔细观察发现，0内啡肽先是引起VT、RR下降，以后RR的下降对低氧反应起着决定作用，而RR的下降则主要是由于呼气时间延长所致。更为直接的证据是，用放射免疫法测定低氧下内啡肽含量，发现猫脑脊液和兔脑室灌注液中P内啡肽含量于低氧下显著增高，并且与动脉氧分压和呼吸驱动存在着指数负相关，即低氧越严重，3内啡肽含量越高，呼吸抑制也越严重［4］。很多实验以中枢或外周给予纳洛酮后观察通气反应来了解EOP的作用，同时还可以借此回答EOP的作用究竟是一种“张力性”调节还是一种“应激性

6、”调节，如果EOP对呼吸的调控是张力性的，那么纳洛酮对正常人或动物的呼吸也应该有影响，然而研究的结果众说不一。Ison等［5］给未麻醉的大鼠皮下注射纳洛酮，结果刺激了RR、VT、E的增加，表明EOP是张力性调控呼吸的；而0Ison［6］的实验表明，纳洛酮可以增强大鼠急性低氧下的通气反应，而对正常血氧和未麻醉大鼠无此作用，提出EOP是一种低氧呼吸抑制的中枢调节剂。国内许铁等［7］在去双侧外周化学感受器传入的麻醉雄家兔上，给动物吸入低氧混合气导致通气抑制后，向其侧脑室注入纳洛酮可使抑制的通气被逆转，注入3内啡肽拟似剂羟甲芬太

7、尼则可使抑制更加重。这样的结论引发出一个更难以回答的问题，即以3内啡肽为首的EOP究竟是呼吸调控的启动因子还是各种病理情况导致低氧后的一种继发改变。一般认为，机体在低氧和高二氧化碳时刺激颈动脉体的外周化学感受器，使传入冲动增强，引起呼吸驱动、通气增强。但是，早在30、40年代，就有人注意到在麻醉动物去外周化学感受器后有一个通气抑制现象，以后逐渐发现在大多数哺乳动物中都存在这一现象。因此，当低氧刺激外周化学感受器而调动了驱动反应时就会使通气增强而提高血氧，结果使中枢仅受到较小程度的低氧刺激，如果3内啡肽确是一种应急性调节，

8、那么这种低水平的低氧尚不足以触发大量的3内啡肽释放，通气呈轻度抑制，纳洛酮的作用就不那么明显了。Schaeffer等［8］给清醒狗造成中、重度低氧后，发现重度低氧时动脉血氧分压为28〜35mmHg的狗给予纳洛酮时通气反应增强，而在中度低氧却无此反应，说明只要足够低氧就可以抵销外周反射所致的通气增强，而刺激3内啡肽的释