阿片肽对心血管系统的离子调控机制论文

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1、阿片肽对心血管系统的离子调控机制论文对阿片肽的研究，目前主要集中在心血管系统和中枢神经系统。在心血管系统中，内源性阿片肽（EndogenousOpioidPeptide，EOP）主要表现为负性肌力和舒血管作用［1］，近年有研究表明EOP在缺血预处理（ischemicpreconditioning，IPC）等病理生理过程中也起到了十分重要的作用［2］。EOP及其受体对细胞内离子的调控是其生物学效应的重要组成部分，本文将主要介绍阿片肽及其受体对心血管系统离子通道的作用。1内源性阿片肽的分类内源性阿片肽是哺乳动物体中天然生成的阿片样活性物质，包括最

2、初发现的脑啡肽.freelorphin和deltrophin。1995年又发现一种分子量为1810的17肽，被命名为孤啡肽(orphaninFQ，OFQ)(Reinscheid,1995)。1997年Zadi-na等人发现了只含有4个氨基酸的内吗啡肽(endomorphin)-1和(endomorphin)-2(Zadina,1997)。2阿片受体在心血管系统的分布心血管系统中存在阿片肽及其受体（SunFY,1983;TaiKK,1991），孙凤艳等人应用放射免疫受体分析法证明在兔的肠系膜动脉和主动脉均存在有阿片受体，与心血管功能调节相关的受

3、体主要有μ、δ、κ三种，心脏上主要存在κ阿片受体和δ受体［3］。离体灌注实验表明（CloC，1985），M-Enk及L-Enk呈剂量依赖性地降低心肌张力，且明显削弱异丙肾上腺素引起的正性肌力作用，而用纳洛酮可以阻断这种作用，提示EOP可通过受体系统直接降低心脏的工作性能。同时，LendeckelU等人对κ受体和δ受体在心耳的分布及对心脏的调控作用进行了研究［4］。总之，阿片肽及其受体在心血管系统的广泛分布成为其对心血管系统生理调控作用的基础。3阿片肽的离子调控机制已经有研究证实阿片肽及其受体与离子通道存在密切关系。例如Roumy在某些组织中，

4、发现阿片受体与Ca2＋通道相偶联［5］。并有发现在豚鼠粘膜下神经丛中，激动阿片受体可影响离子通道的功能。在离体脑片上，OFQ对电压门控性Ca2＋通道有明显的抑制作用，并呈电压与浓度依赖关系［6］。此外吗啡能够改变神经母细胞瘤和神经胶质瘤NG180-15、SH-SY5Y等细胞内［Ca2＋］i动态平衡［7］。本文主要介绍阿片肽对心脏和血管钙离子和钾离子的影响。3.1钙离子激动心脏的阿片受体(如激动心肌细胞的κ受体)可以耗竭细胞内储存钙，使细胞内游离钙短暂升高后降低，从而产生短暂的正性肌力作用和随之而来的心肌收缩性减弱。当窦房结发出冲动到达心肌细胞

5、，使心肌细胞膜除极，产生动作电位，此时心肌细胞膜上的电压依赖型Ca2＋通道打开，外Ca2＋内流，同时，又由于外Ca2＋内流导致内Ca2＋释放（CICR）机制使肌浆网(SR)中的Ca2＋大量释放，产生钙瞬变。在豚鼠，U50488H可降低细胞内ICa，因此，在激动阿片受体后，可以产生负性肌力作用［8］。Ventura等在1992年采用荧光指示剂Fura-2观察了特异性κ-阿片受体激动剂Dyn和U50488H对心肌细胞内游离［Ca2＋］i的影响，发现5～200μmol/L的U50488H呈浓度依赖性的升高心肌细胞内游离钙，之后游离钙浓度降低，其作用

6、可被100μmol/L的Mr2266所阻断，提示该作用是通过激动心肌细胞膜上的κ-阿片受体介导的。κ-阿片受体激动剂升高［Ca2＋］i，主要来自于细胞内储存Ca2＋的释放。因为κ-阿片受体激动剂升高［Ca2＋］i的作用在用ryanodine耗竭细胞内储存Ca2＋后,几乎完全被阻断，而去除细胞外Ca2＋，或用Ca2＋通道阻滞剂硝苯吡啶(nifedipine)则无任何影响（TaiKK，1992）。此外，经ryanodine或κ-阿片受体激动剂预处理后的心肌细胞，咖啡因也失去升高［Ca2＋］i的作用（Ventura,1992）。提示κ-阿片受体激动

7、剂与ryanodine具有类似的作用，即耗竭细胞内储存Ca2＋。在单个心室肌细胞，采用合适的电场刺激，可以引起细胞收缩和［Ca2＋］i的快速升降。电刺激引起［Ca2＋］i的升高主要来自于细胞膜除极所引起的Ca2＋内流，以及通过外Ca2＋内流导致内Ca2＋释放机制引起的储存Ca2＋的释放。U50,.freelol/L浓度范围内，浓度和时间依赖性地降低电刺激引起的［Ca2＋］i瞬变，其抑制作用可被10-6mol/L的Mr2266所阻断（ShengJZ，1995）。Ventura用10-7mol/L的ryanodine同样观察到能抑制电刺激引起的［

8、Ca2＋］i瞬变。此结果与前面提到的κ-阿片受体激动剂可耗竭细胞内储存Ca2＋的研究一致。激动κ-阿片受体使心肌细胞内储存Ca2＋耗竭，导致电刺激所引起Ca2＋释放