蛋白酪氨酸激酶c-abl与蒽醌类衍生物相互作用的分子模拟研究

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1、南开大学y968‘16硕士研究生毕业(学位)论文蛋白酪氨酸激酶c—AbI与蒽醌类衍生物相互作用的分子模拟研究呖P刑D昆础船蚰行铭么砌竹矿t厄口砌tP纪ct面，z如t职饥彻t砌咖觑勋黜聊6f4缸t庇口行t厄，缸gz砌o，z口如砌翻咖姓名：挂丞壹年级：三墨茎三纽专业：生物．塑堡堂研究方向：让簋生塑堂完成日期：三茎雯盔生五旦导师：奎刖勇熬援二零零六年五月摘要人体细胞中存在的蛋白酪氨酸激酶c．Abl以及其变异蛋白Bcr．Abl是引起慢性髓性白血病(chmIlicm”loidleukeInia，CML)的关键因素。本文主要运用计算模拟的方法研究了酪氨酸蛋白激酶c—Abl与11种蒽醌类衍生物

2、分子之间的相互作用机制，力图在原子水平上揭示这些蒽醌类小分子是如何和蛋白激酶c—Abl发生作用的，并根据内在的作用机制寻找或者设计出作用效果更强的小分子，为药物设计提供理论依据。具体研究中，主要使用了分子动力学方法模拟生理环境下蛋白激酶和小分子的结合过程，对模拟结果采用MM_PBsA(GBsA)的方法计算其结合自由能作为亲和性的判据，并分析结合自由能中不同能量项对结合的贡献、蛋白激酶中不同残基对结合的影响以及小分子结构对结合的影响。通过分析结果，我们发现：1．对于所研究的11种葸醌类分子，有2种小分子pseudopurpurin、rhein和蛋白激酶c—Abl的复合体系不能够达到

3、稳定，2种小分子emodin8一91ucoside、aloeemodin对蛋白激酶c—Abl没有作用，另外7种小分子对蛋白激酶c—Abl可能有一定的作用；2．在对蛋白激酶c—Abl可能有一定的作用7种小分子中，通过模拟得到的各小分子和c—Abl的结合自由能依次为(单位：kcal／m01)：purpurin(一25．73)>danthron(一24．68)>chrysophanicacid(一22．84)>alizarin(一22．64)>norobtusifolin(一19．43)>emodin(一14．75)>chrysarobin(一12．13)；g．酪氨酸蛋白激酶c—Abl

4、在和蒽醌类分子结合过程中，LEul7、GLYl8、TYR22、VAL25、ALA38、PHE86、MET87、THR88、GLY90、ASN9l、LEUl39对／J、分子和蛋白的结合影响较大，尤其是LEUl7、MET87、ASN9l、LEUl39在7种小分子结合中均起了主要作用；4．在蒽醌类小分子结构上，6号位上增加基团会对结合产生不利影响；3、7号位上增加极性基团，如一0H会降低结合自由能；10号位上的O原子对结合至关重要：5号位上的增加极性基团如一OH可能会使结合更加稳定。5．在研究的11种葸醌类小分子与蛋白激酶c—Abl结合中，很少产生氢键而使结合更为紧密。摘要因此，pur

5、purin、danthron、chrysophanicacid、alizarin、norobtusif01in、emodin、chrysarobin这7种小分子对蛋白激酶c—Abl可能有一定的作用，可以通过实验进一步验证。’关键词：慢性髓性白血病(chroIlicmyeloidleukeIIlia，CML)，酪氨酸蛋白激酶c—Abl，葸醌类衍生物，分子动力学，MM_PBSA(GBSA)IIAbs打actAbSt怕ctProteinTyrosineKiIl船e(PTK)c—Abl锄dit’smutatedo凰p血gBcr_AblcaIlcauseChronjcMyeloidLell

6、l(emi《cML)．hlⅡlispaper，meiIlte瑚lctionsbetweenc-AblaIldelevenhndsofa11mraquinonederivativearestudiedtoexplainthemecha工lismhowtlle柚thmquinonederivatiVescombiIle诵thtllepmteiIltyrosinekmasec·AbliIlatomlevel，wmchcaIlleadustofindordesignsomenewaI胁quinonederivatives廿lathaves打ongere任bcttoc-Abl锄dpro、r

7、idemeoreticgistsfordnlgdesign．胁把c“胁功册口mf∞口M矽mcⅡlodisusediIlthestudytosimula_cetlleintemctionsbe铆eenc·Abland砌1thmquiIlonemolecllles．Andtllentlle肌D把c“肠，mechnniSm—Poisson—Bo“狲nn(Genern}izedBor嘭／S“噼ceA陀n(MM?BSA，GBsA)approachwaSllSedtoevaluate也ebi