银杏内酯b脑靶向前药的设计、合成及性质研究

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1、银杏内酯B脑靶向前药的设计、合成及性质研究Theresearchonthedesign，synthesisandpropertyofginkgolideBbraintargetingprodrug2012年9月合肥工业大学本论文经答辩委员会全体委员审查，确认符合合肥工业大学硕士学位论文质量要求。答辩委员会签名：(工作单位、职称)主席：(安徽大学，教授)委员：．／锄锄(合肥工业大学，研究员)导师：妒删。c伽工业嫦研究员)喜爱猃独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标志和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成

2、果，也不包含为获得佥月曼王些太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签字：司小馕芝、笋字日期：加t。年7月弩f7学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解金目巴王些太堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅或借阅。本人授权金月巴王些太堂可以将学位论文的全部或部分论文内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文者签名：f句．J、虻导师签名：孝覆诠签字日期：z

3、-％年7r月7日学位论文作者毕业后去向：工作单位：通讯地址：签字日期劬陟年7月7日电话：邮编：银杏内酯B脑靶向前药的设计、合成及性质研究摘要银杏内酯B(GB)用于缺血性脑血管疾病治疗，疗效显著。但由于血脑屏障存在，其脑部靶向性有待进一步提高。在实验室前期研究工作基础上，本文开展基于化学传递系统(CDS)的GB脑靶向前药设计合成及性质研究工作，主要研究结果如下：1．基于GB结构及CDS载体分析，以1，4二氢吡啶、1，4一二氢喹啉等为载体设计18种GB的酯类前药。2．借助计算软件对设计的18种前药及GB进行脂水分配系数(109P)及脑血浓度比(BB)的预测，logP和BB是影响脑靶向性的两个重要参

4、数。综合考虑数值结果、稳定性及后续研究等因素，最终选择G．10、G一02为待合成目标物，这两个均为1，4二氢吡啶载体连接的GB酯类脑靶向前药，区别在于吡啶环的N原子上分别连接．CH2COOCH3或一CH3。3．以GB和烟酸为起始原料，各自经过酯化、成盐、还原三步反应，并通过对反应溶剂、温度、反应物摩尔比等因素的优化，最终确定前药G—02及G．10的合成方法，它们的结构经过1H．NMR及IR证实。4．对合成前药G一02及G—10进行化学氧化性研究，结果表明：在AgN03和30％H202两种氧化剂作用下，G．02和G一10均有较好的氧化性，以H202溶液中的氧化性更强，tl，2分别为38．5min

5、和17．7min；在两种氧化剂作用下，前药G．10的氧化性均强于G．02，提示其脑内靶向传递能力较优。5．研究前药G—02及G—10在缓冲液中的稳定性，结果表明：G．02和G—10在pH5．8和7．4中均有一定的稳定性，以pH7．4中的稳定性更高，可能是因为在酸性pH条件下l，4二氢吡啶载体发生了水合作用；在pH5．8及7．4下，G一10的稳定性明显高于G一02，这可能与G．10的毗啶环N原子上连接吸电子羰基增加其稳定性有关。6．考察了前药G．10在生物介质中的稳定性，结果表明：G．10在80％的小鼠血浆中的稳定性要明显高于它在20％的小鼠脑匀浆中的稳定性，这提示G．10有足够时间从血液转运至

6、脑部，并在脑部较快速氧化，从而实现脑靶向传递性能。关键词：银杏内酯B；前药；脑靶向；化学传递系统；1,4．二氢吡啶Theresearchonthedesign，synthesisandpropertyofginkgolideBbraintargetingprodrugABSTRACTGinkgolideB(GB)hassignificanteffectsonthetreatmentofischemiccerebrovasculardisease．Howeverduetothepresenceoftheblood-brainbarrier，thebraintargetingisneededtob

7、efurtherimproved．Onthebasisofpreliminarystudiesinourlaboratory，wecarriedoutthedesign，synthesisandpropertiesofGBbraintargetingprodrugbasedonthechemicaldeliverysystem(CDS)．Mainresultsareasfollows：1．Base