银杏内酯b孪药脑靶向性和药效机制研究

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1、合肥工业大博士学位论文银杏内酯B孪药脑靶向性和药效机制研究作者姓名：袁嫒申请学位：工堂蝗±指导教师：遥见熬援专业：壅主晶塑旦工拯贮蘧王猩研究方向：丞丛药塑珏发合肥工业大学2012年10月擎ADissertationSubmittedtoHefeiUniversityofTechnologyfortheDegreeofDoctorofPhilosophyResearchonMechanismsresearchofbraintargetingandpharmacodynamicofGinkgolideBTwin

2、drugUinl!【4：olide1WByⅥ7ANYuanHefeiUniversityofTechnologyHefei，Anhui，P．R．ChinaOct，2012合肥工业大学本论文经答辩委员会全体委员审查，确认符合合肥工业大学博士学位论文质量要求。导师：答辩委员会签名(工作单位、职称)(中国科学技术大学，教授)(安徽大学，教授)(安徽农业大学，教授)(合肥工业大学，教授)岂方仁怫丕矿}么衫分辗阿么需席晃主委恚a雪弘网一张兴元余为一陈彦罗建平魏兆军匿名余为一陈彦罗建平曾庆梅同行评议专家名单教授、博导化

3、学教授、博导生物工程教授、博导生物工程教授、博导生物工程教授、博导生物工程中国科学技术大学安徽农业大学安徽大学合肥工业大学同行评阅专家名单教授、博导农产品加工及贮藏工程教授、博导农产品加工及贮藏工程答辩委员会名单教授、博导化学教授、博导生物工程教授、博导生物工程教授、博导生物工程教授、博导农产品加工及贮藏工程中国科学技术大学安徽农业大学安徽大学合肥工业大学答辩委员会主席教授、博导化学中国科学技术大学独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以

4、标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得金月巴工些塞堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：湖工年f胡7D日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解金a巴王些太堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权盒起工些太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩

5、印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：童罐签字日期：列)年12月JD日学位论文作者毕业去向：工作单位：通讯地址：导师签名：签字日期：山阻年f≯月10日电话：邮编：摘要银杏内酯B(GB)是天然产物中最有效的血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂，作者所在工程研究中心前期开发的GB注射液对缺血性脑血管病(ICVD)具有良好疗效。鉴于GB的脑靶向性尚存提升空间，工程中心根据ICVD的“损伤级联反应”机理，以GB为母核，引入具钙离子拮抗活性的分子T，设计合成了双靶

6、点GB．T孪药(TGB)，期待TGB在发挥PAl：受体和钙离子拮抗活性的同时能提高GB的脑靶向性。为验证和改进TGB设计，本文围绕TGB的脑靶向性及药效机制进行了研究，主要结果如下：1．TGB经酯酶分解方有拮抗PAF受体和Ca2+的作用。(1)TGB在血浆中酯酶的作用下可快速解离出GB和T，降解反应符合表观一级反应，降解方程为InC=．0．0952t+2．8297(r2=0．9874)，降解半衰期tl尼为3．16min。(2)TGB、GB和联合用药(GB+T)溶液在体外能浓度依赖地抑制PAF诱导的兔血小板聚

7、集，其IC50值分别为8．83、8．58、8．36Ixmol·L～，无显著性差异。(3)TGB、GB和GB+T溶液在体内可剂量依赖地抑制PAl：诱导的兔血小板聚集，低剂量组的抑制率分别为42．24、43．32和41．43％，高剂量组的抑制率分别为58．03、58．31和58．85％，活性基本相当。(4)经生物大分子相互作用仪分析，TGB、GB与L型钙离子通道蛋白均无结合；T、GB+T溶液与通道蛋白的KD值分别为16．46和14．19gmol·L一，表明TGB拮抗Ca2+依赖于解离的T。2．TGB具脑靶向性，

8、且主要得益于其较高脂溶性和对P-gp的强抑制作用。(1)大鼠分别注射TGB和GB后，以脑部GB计，治疗有效性TAGB为6．87，显示TGB具显著脑靶向性。(2)经测定，TGB脂水分配系数高于GB(IOgPTGB=I．03>logPGB=o．61)，脂溶性增强有助于通过血脑屏障。(3)据分子对接计算，TGB、GB和T三者中，TGB与P—gp的亲和力最大，能有效抑制P-gp对GB和T的外排作用，从而升高脑内GB和T的