骨质疏松机制和治疗药靶.ppt

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1、骨质疏松的机制和治疗药靶一、破骨细胞与骨头吸收破骨细胞来源于造血干细胞，与单核细胞和巨噬细胞相系密切。M-CSF:巨噬细胞集落刺激因子RANKL:破骨细胞分化因子CTR:降钙素(calcitonin )受体TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶RANKL是破骨细胞生成的关键因子破骨细胞的生成从破骨细胞前体分化成多核的破骨细胞主要依赖于RANKL结合到破骨细胞中的受体RANK上，激活破骨细胞RANKL（receptoractivatorofNF-κBligand）：TNF家族成员，起巨噬细胞集落刺激因子作用，RANKL在成骨细胞、骨髓基质细胞，以及T和B淋巴细胞中表达

2、RANK:RANKL受体OPG:RANKL的可溶性受体，起抑制信号作用RANK信号通路RANK有三个TRAF结合基序，可募集6种TRAF蛋白基序1募集TRAF6,激活6条主要的信号通路（Akt,NFATc1,NF-κB,JNK,ERKandp38)，涉及破骨细胞的分化、功能和存活，其功能类似于TNF和IL-1，与免疫应答有关基序2和3与那个TRAF结合还不是很清楚，都能激活NF-KB，基序2还激活P38，这两个基序涉及破骨细胞生成，是治疗骨质疏松的靶点。RANK还含有一个IVVY基序，结合与TRAF无关的信号蛋白（？），介导Rac的激活，涉及破骨细胞骨架构

3、架和破骨细胞谱系的定型，是治疗骨质疏松的靶点。c-Src,TAB2TAK1,TAB1NFATc1,在破骨细胞前体中表达，是破骨细胞生成的重要调节者TRAF:肿瘤坏死困子受体相关因子NFATc1:T细胞激活核因子c1NFATc1破骨细胞分化的主要转录因子成骨细胞分泌的RANKL和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，在巨噬细胞前体中，激活Fos的表达，后者又介导破骨细胞分化的主要调节者-T细胞激活核因子C1(NFATc1)的表达，诱导破骨细胞分化。NFATc1可诱导破骨细胞表达的基因有：抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）组织蛋白酶K（cathepsinK）氯离通道

4、7（Clcn7）MMP-9ephrinB2RANKL/RANK/OPG系统Wnt信号与骨吸收Wnt5a–Ror2信号是破骨生成的重要信号，Wnt5a从成骨谱系细胞中分泌，结合成破骨细胞前体细胞上的Ror2t和其受体复受体上，激活Jnk，以致cJun募集到RANK启动的SP1上，促进RANK的表达，增强RANK诱导的破骨细胞的生成。而GST-sRor2是抑制骨形成。非经典的Wnt信号能提高RANKL的水平，能促进骨吸收破骨细胞的激活RANKL结合到RANK后，激活一些关键的转录因子和酶，促进破骨细胞的分化、增值、多核化、激活和存活，深入诱导骨吸收。破骨细胞在

5、激活后，在整合素αvβ3的帮助下，破骨细胞粘附在骨表面，形成一个封闭区，质子泵和氯离子通道打开，产生高酸性的微环境，催化破骨细胞酶cathepsinK的活性，降解胶原，分解骨头。整合素结合到骨表面上，激活整合素依赖性蛋白激酶Src激酶信号。二、成骨细胞与骨形成成骨细胞来源于间质干细胞(MSCs)成骨细胞生成涉及核心转录因子Runx2Osteopontin:骨桥蛋白Osteocalcin:骨钙素Sclerostin:硬骨素DMP-1：牙本质基质蛋白ICOllI:胶原蛋白ITNAP：组织非特异性碱性磷酸酶Runx2是成骨形成必需的转录因子在I型胶原蛋白弱表达的

6、前成骨细胞中，可以检测到Runx2的表达，然而在表达骨钙素(OC)的成熟成骨细胞中，Runx2的表达下降。随着成骨细胞转化成能表达CD44,DMP1和MEPE的骨细胞，硷性磷酸酶降低，而OC升高。Runx2的表达和转录活性受成骨细胞分化过程中的多种蛋白质严格调节。Runx2是骨形成过程中成骨细胞分化、基质产生和矿化必需的转录因子Col1A1:胶原1型蛋白α1ALP:碱性磷酸酶OPN:骨桥蛋白BSP:骨唾液酸蛋白OC:骨钙素MEPE:细胞外磷糖蛋白基质DMP1:牙本质基质酸性磷蛋白剌激成骨细胞分化的生长因子两个生长因子家族刺激成骨细胞从MSCs分化，它们都能

7、调节Runx2的表达WntTGF家族Wnt信号通路β-catenin依赖性经典通路β-catenin非依赖性非经典通路PCP:平面细胞极性DDK1抑制Wnt信号β-catenin稳定化后，转移到核，与TCF结合，促进基因表达，这些基因包括：cyclinD1,c-myc,c-jun,VEGF、Runx2、Osx，以及一些与细胞生长相关的生长因子，如：TGF-β等DKK1能竞争性结合到LRP5/6，使后者与Kremen结合而失活，导致形成β-catenin降解复合物，CKIα和GSK3β磷酸化β-catenin，使β-catenin通过泛素途经被解降。Wnt3

8、a、5a、7b和10b等Wnt分子与Ihh共同捉进成骨细胞的分化D