索拉非尼与生物大分子相互作用的研究

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1、DissertationSubmittedtoZhejiangUniversityofTechnologyforMasterDegreeofScienceStudySubmittedby：ChenJunSupervisor：Prof．ShiJiehuaCollegeofPharmaceuticalScienceZhejiangUniversityofTechnologyHangzhou，P．R．ChinaApril2014浙江工业大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的

2、研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个人或集体己经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。作者签名：币、弓k日期矽‘峰期沟学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、

3、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于1、保密口，在年解密后适用本授权书。f2、不保密“作者签名：导师签名：(请在以上相应方框内打“v”)要弩么Ij霹日期矽。丫年日期：加r中年r月“日J一月必日浙江工业大学硕士论文索拉非尼与生物大分子相互作用的研究摘要本文通过使用包括紫外光谱、荧光光谱、圆二色光谱等多种光谱法与分子模拟法相互结合相互验证的方式研究抗癌药物索拉非尼与生物大分子相互作用，并利用分子模拟的方法对结合过程进行了微观方面的解释，本论文主要分为以下四个部分：第一章，简要介绍了生物大分子DNA及BSA的结构

4、和功能，综述了抗癌药物索拉非尼的研究进展，分析并解释药物小分子与生物大分子相互作用的方式，作用类型，结合位点以及各种光谱法和分子模拟法在实验方面上的应用进展，最后指出本实验的研究意义。第二章，使用紫外光谱、荧光竞争光谱、圆二色光谱法、粘度法、分子模拟法模拟人体环境下研究索拉非尼与小牛胸腺DNA(ct．DNA)的作用，实验结果显示索拉非尼与ct．DNA之间存在着相互作用。索拉非尼与ct．DNA在298K下的结合常数是5．6x103M1，结合过程中的焓变和熵变分别为-27．66kJmol～，_21．02Jmol_1K-1，表明结合

5、过程中的主要作用力是范德华力和氢键力。分子对接的结果表明索拉非尼结合于ct．DNA的小沟区，结合的区域是四个碱基对的长度。在对接的Sorafenib—DNA复合中，Sorafenib的结构根据DNA构象的不同而发生了明显的改变，表明Sorafenib构象的变化在结合的过程T浙江工业大学硕士论文中起到了关键的作用。第三章，采取荧光光谱法，圆二色光谱法与分子模拟法并用的方式在模拟人体环境下研究索拉非尼与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。实验结果表明索拉非尼与BSA之间的相互作用是静态猝灭，索拉非尼与BSA之间生成了复合物，且在31

6、0K时索拉非尼与BSA之间的结合常数是6．8x104Lmol-1，结合位点数是1。通过分析热力学参数得到吉布斯自由能为负值，表明结合过程是自发的，结合过程中的焓变和熵变分别为．72．15kJmol～，．140．35Jmol。1K-1，表明结合过程中的主要作用力是范德华力和氢键力，此实验结果也通过分子模拟法证实。从荧光探针实验得到索拉非尼结合于BSA的siteI区域，且BSA的二级结构发生了轻微的改变，结合过程中为提高Sorafenib．BSA体系的稳定性Sorafenib构象也发生了变化。第四章，对索拉非尼与大分子BSA、DN

7、A的结合过程进行总结，并展望未来可以进行的实验方向。关键词：小牛胸腺DNA，血清白蛋白，索拉非尼，光谱法，分子模拟浙江工业大学硕士论文THESTUDIES0FINTERACTl0NBETWEENSORAFENIBANDBIOLOGICALMACROMOLECULESABSTRACTInthisarticle，manyspectroscopies，includingUV-visiblespectroscopy,fluorescencespectroscopyandcirculardichroism，wereusedtostudy

8、theinteractionbetweenanticancerdrugsorafenibandmacromolecule，andmolecularsimulationwasusedtoexplainthebindingprocessinmicro—levelrespect．T