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1、索拉非尼的合成孙敏1，魏红涛1，蔡进1,2，吉民1,2*(1东南大学化学化工学院制药工程系，南京210096；2东南大学制药工程研究所，南京210096)摘要：目的合成抗肿瘤新药索拉非尼。方法以2-吡啶甲酸(2)为原料，经卤化，酰胺化，成醚制得中间体(6)，再和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(7)成脲制得索拉非尼(1)。结果以总收率56％合成了索拉非尼，结构经核磁氢谱(1HNMR)、质谱(MS)确证。结论本方法原料易得，操作简单，总收率较高，而且整个过程不需柱层析纯化，适合工业化生产。SynthesisofSorafenibSUNMin1,WEIHong
2、-tao1,CAIJin1,2,JIMin1,2*(1DepartmentofPharmaceuticEngineering,SchoolofChemistry&ChemicalEngineering,SoutheastUniveristy;2InstituteofPharmaceuticEngineering,SoutheastUniveristy,Nanjing210096,China)ABSTRACT:OBJECTIVETosynthesissorafenib,anewantitumordrug.METHODSStartingformpicoli
3、nicacid(2),theintermediate(6)waspreparedviahalogenation,amidation,etherification,thenwasconventedtosorafenibbytreatmentwithcompound(7).RESULTSThetotalyieldwas56％.Thestructurewasverifiedby1HNMRandMS.CONCLUSIONTherouteofferstheadvantagesofcostreduction,simpleoperationandsignifican
4、tyield,andtherewasnoneedtousecolumnchromatographyinallpreparationsteps.Theprocessmaybeemployedinindustry.关键词：索拉非尼；多激酶抑制剂；合成KEYWORDS:sorafenib;muti-kinaseinhibitor;synthesis索拉非尼(1sorafenib)是一种新型的二芳基脲类衍生物,化学名4-｛4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基｝-吡啶-2-羧酸甲胺。索拉非尼是第一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞和肿瘤
5、血管上的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶受体，这两种激酶会影响肿瘤细胞增生及血管生成，而这两种活动在肿瘤生长过程中至关重要。这些激酶包括RAF激酶、VEGFR-2（血管内皮生长因子受体）、VEGFR-3、PDFDR-B(血小板衍生生长因子)、KIT和FLT-3[1]。索拉非尼是拜耳和ONYX公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,美国FDA已于2005年12月20日批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌,这是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药,是晚期肾癌治疗的重大进展[2,3]。文献[4~6]报道的索拉非尼的合成路线是：以2-吡啶甲酸(2)为原料，
6、经卤化，酰胺化，成醚制得中间体(6)，再和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(7)以CDI缩和成脲制得索拉非尼(1)。本实验对文献工艺作了改进，制备路线见图1。1材料和仪器熔点用熔点测定仪测定(温度未经校正)；核磁共振(NMR)用BrukerACF－300MHz型核磁共振测定仪测定，内标为四甲基硅烷(TMS)；质谱(MS)用HP1100LC/MSD型质谱仪测定。化学试剂均为市售分析纯产品，未经处理直接使用。2方法与结果2.14-氯吡啶-2-碳酰氯盐酸盐(3)的合成在250mL干燥的三颈瓶中加入氯化亚砜150mL，升温至45℃滴加DMF3mL，溶液在该温度下搅
7、拌10min，分批加入2-吡啶甲酸(2)30.0g(0.244mol)，所得反应混合液在80℃下搅拌24h。蒸除过量的氯化亚砜，所得残液中加入150mL甲苯，减压蒸除甲苯，以除去残余的氯化亚砜。将以上加甲苯/浓缩的过程重复2次。得到红棕色油状物(3)46.0g，收率89％。2.2(4-氯(2-吡啶基))-N-甲基甲酰胺(4)的合成在1000mL的三颈瓶中加入上步反应制得的(3)46.0g(0.218mol)，加入200mLTHF溶解，冷却至0℃，在搅拌下滴加2M甲胺的THF溶液400mL。滴毕，将所得反应混合物在室温下搅拌6h，减压蒸除溶剂，将所得到的
8、固体用300mL乙酸乙酯溶解，过滤除去不溶物。滤液用饱和NaCl溶液(3×100mL)洗涤，有
