索拉非尼的药物研究论文

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1、索拉非尼的药物研究论文【摘要】近年，随着分子靶向药物的研发和临床使用，分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研究热点。2005年底,第一个被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)的靶向药物—索拉非尼(多吉美)成为业界广泛关注的研究成果。临床试验证明索拉非尼能有效治疗有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有较好的安全性和有效性,它与其他药物联用显示了良好的耐受性和治疗前景。本文对索拉非尼的药物研究进行综述，并提出我国今后分子靶向药物研究的发展方向。【关键词】分子靶向药物;分子靶向治疗;索拉非尼;药物化学索拉非尼(Sor

2、afenib)，又名多吉美(Nexavar)是拜耳与ONYX公司共同研制的一种多靶点的分子靶向药物，2005年经美国FDA批准用于晚期肾细胞癌(RCC)。2006年,我国临床医师成功地将该药用于晚期RCC患者,从此开创了中国晚期RCC靶向治疗新时代。1药物结构和命名索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素，临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐1(图1)，此存在形式可以增加药物的稳定性.freelg。图1索拉非尼化学结构3药物代谢索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。主要以原形物(占

3、总剂量51%)和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物(占总剂量19%)随尿液排泄。与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%～49%，平均消除半衰期约为25～48h，口服后约3h达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似，高脂饮食会使索拉非尼生物利用度降低29%2。4药物的作用机制索拉非尼是丝、苏氨酸蛋白激酶(RAF)和酪氨酸激酶抑制剂，通过人肿瘤的异种移植模型已证明能抑制Ras基因的表达3(RAFMEKERK通路能被活化后的Ras基因激活，促进细胞增殖)，可破坏肿瘤细胞的信号传递，

4、从而达到抗肿瘤的目的。另一方面，肿瘤需要新生血管为其迅速生长的细胞提供营养和排出代谢废物。VEGF和PDGF是在肿瘤血管新生过程中起调控作用的最重要细胞因子，通过与内皮细胞表面的受体结合，刺激内皮细胞分裂和迁徙，促进血管新生。可见，阻断VEGF以抵抗肿瘤的生长和转移具有很广阔的应用前景。Sorafenib已证实能直接抑制VEGFR2、3和PDGFRβ4。临床前研究显示出通过在肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的上游阻滞VEGF及PDGF受体，在其下游阻滞RAF/MEK/ERK，索拉非尼能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制

5、肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。由此可见，索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长;另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长5。5适应症2005年12月20日美国FDA快速批准了索拉非尼作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物，这是美国FDA10年来批准的第一个治疗肾癌的药物，用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌。再者用于治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌，但目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索

6、拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE)比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。另外，该药对非小细胞肺癌以及黑色素瘤也有一定疗效，相关的临床试验研究正在进行中。6不良反应与药物相互作用6.1不良反应临床试验结果显示，索拉非尼与化疗药物不同，其作用主要为抑制肿瘤细胞的生长和血管的形成，而非细胞毒效应6，因此绝大多数患者对索拉非尼的治疗有良好的耐受性和依从性，不会引发类似服用细胞毒药物的不良反应,其不良反应是可以预期并可被控制的。索拉非尼引

7、起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中，所发现的毒副反应大部分为1或2级，随机对照研究结果显示索拉非尼治疗晚期肾癌发生Ⅲ级和Ⅳ级毒性反应最常见的是皮肤症状，其他胃肠道症状、疲劳、高血压，其发生率分别为8%、4%、2%、3%，而安慰剂对照组其发生率分别为1%、3%、1%、1%，统计学分析显示Ⅲ级或者Ⅳ级不良反应发病率治疗组和安慰剂组相当7。总之,索拉非尼治疗引发的不良反应通常较轻,容易控制且多可逆,因此多数情况下无需中断治疗。6.2药物相互作用6.2.1索拉非尼与阿

8、霉素或依立替康合用时，后两者的药时曲线下面积(AUC)将分别增加21%和26%～42%，目前尚不清楚上述现象是否具有临床意义，但一般建议索拉非尼与上述两种药物合用时应注意密切观察。6.2.2索拉非尼与酮康唑合用时较安全。从理论上说，任何能够诱导酶CYP3A4的药物均能加快索拉非尼的代谢，降低其血药浓度和