索拉非尼和regorafenib的合成索拉非尼类似物作为pet显像剂的合成

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1、天津大学硕士学位论文索拉非尼和Regorafenib的合成索拉非尼类似物作为PET显像剂的合成SynthesesofSorafenibandRegorafenibSynthesisofAnalogueofSorafenibforPositronEmissionTomography(PET)学科专业：药物化学研究生：刘亚方指导教师：姜申德教授天津大学药物科学与技术学院二零壹叁年伍月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人

2、已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日我是爱天大的！！学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说

3、明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日1摘要索拉非尼和Regorafenib都是由德国拜耳和美国Onyx公司共同研发的两个多激酶抑制剂类抗癌药物。索拉非尼主要用于治疗晚期肾细胞癌和晚期肝细胞癌，Regorafenib主要用于治疗转移性结直肠癌和不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤。本文研究目的在于找到一种成本低廉、操作简单，收率较高并且适用于工业化生产索拉非尼和Regorafenib的合成方法。从两个药物相似的结构及已有的报道的合成路线来看，两者的合成方法相似。本文采用两种合成路线分别来制备

4、索拉非尼和Regorafenib，对每条路线中每一步反应进行详细研究，并通过实验操作确定每一步反应中适合的反应条件，最终确定了制备索拉非尼和Regorafenib的最适合的合成方法。确定的合成工艺为：起始原料2-吡啶甲酸经氯化、甲醇解、酰胺化、亲核取代反应得到关键中间体，最后与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合得到索拉非尼或Regorafenib。正电子发射断层显像(PET)技术是一种用于检测生物体放射性核物质分布的非创伤性的高分辨率影像技术，近年来已广泛用于肿瘤、心血管疾病和脑部疾病三大疾病的鉴别诊断与疗效监测

5、。抗肿瘤药物索拉非尼可以用于治疗晚期肾细胞癌和晚期肝细胞癌，而且临床上证实索拉非尼还对恶性黑色素瘤、非小细胞癌等疾病也有很好的疗效。本文研究的主要内容是设计出一种氟-18标记的索拉非尼类似物(16)用于诊断并预防肿瘤。研究工作是合成该目标化合物(16)的前体17和标准对照品27。合成方法为以2-吡啶甲酸为原料，经氯化、酰胺化之后与对氨基苯酚发生亲核取代得到中间体19，19与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯反应得到化合物23。最后化合物23与1,2-双(甲苯磺酰氧基)乙烷(24)反应得到前体17，或者与1-(4-甲基

6、苯磺酰氧基)-2-氟乙烷(29)反应得到对照品27。18关键词：抗肿瘤药物，索拉非尼，Regorafenib，PET，F-标记，合成ABSTRACTSorafenibandRegorafenibwhichweredevelopedbyBayerandOnyxaretwomulti-kinaseinhibitorsusedasanticancerdrugs.Sorafenibismainlyusedforthetreatmentofadvancedrenalcellcarcinomaandunresectableh

7、epatocellularcarcinoma.Regorafenibismainlyusedforthetreatmentofmetastaticcolorectalcancerandadvancedgastrointestinalstromaltumors.Thepurposeofourresearchwastofindakindoflowcost,simpleoperationandhighyieldsyntheticmethodwhichissuitableforindustrializedproducti

8、onofSorafenibandRegorafenib.Fromthesimilarstructuresandthesyntheticroutesreportedofsorafenibandregorafenib,wecanusethesimilarsyntheticmethodstopreparethem.Inourresearch,weusedtwosynthetic