端锚聚合酶抑制剂xav939对宫颈癌hela细胞增殖和凋亡的影响

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1、AdissertationsubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMastertankyraseinhibitorXAV939inducesHelacellsapoptosisand●●，’．●●'●●OrOllterationincervlcalCancercellsBy：WenjiaShaoSupervisor：Prof．WuliangWangDepartmentofObstetricsandGynecologyTheSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMay，2014学位论

2、文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：研铱B礤X年)日留学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采

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4、部分会发展成宫颈癌，持续性高危型HPV感染只是宫颈癌发生发展的第一步，真正促进其进一步恶化的机制尚待探讨。此外，宫颈腺癌和一小部分鳞癌患者早期不易发现，仅依靠宫颈病变三阶梯诊断法(细胞学、阴道镜及病理组织学检查)不能做到完全筛查高危患者；对宫颈癌的治疗，采用手术治疗适用范围有限，而且有可能损伤年轻患者的生育功能，放化疗副作用大且容易耐受，一旦复发再次用药效果较差。所以探讨宫颈癌的发病机制，寻求一种灵敏性和特异性较高的早期辅助诊断的技术和找到一种更为有效的针对性治疗方法依然是必要且迫切的。最近国内外一些研究发现，Wnt／p—catenin信号通路的改变可能是继HPV感染之后促进宫颈

5、癌的发生发展的“第二次重大事件”，其中[3-eatenin(又称B．链蛋白，B．连接蛋白)在细胞核的异常积累是该通路的核心环节。事实上，近几年有很多学者都开始着手研究Wnt／p．catenin信号通路和恶性肿瘤的相关性，但是多集中于乳腺癌、结肠癌、口腔鳞癌等，而对于宫颈癌的研究尚处于起步阶段。目前许多学者已经开始尝试通过干预Wnt／13．catenin通路调整靶基因表达，以达到抑制宫颈癌发生发展的目的。摘要端粒酶在宫颈病变的早期都有表达，而且与宫颈病变的发生发展密切相关。国内外很多学者通过端粒酶扩增法和荧光原位杂交法验证了该结论，指出高达90％的宫颈癌组织中有端粒酶阳性表达，端粒

6、酶的催化亚基对判断宫颈病变的进展和转归有重大提示意义。目前多认为端粒酶不仅可作为宫颈癌的生物学标志，并能有效用于宫颈癌的早期筛查，辅助诊断以及判断预后。其中端锚聚合酶(TRFl．interactingankyrin．relatedADP．ribosepolymerase，Tankyrase)不仅是Wnt经典通路的正向调控因子，而且是介导端粒与端粒酶结合的关键端粒调控蛋白，能够维持端粒平衡。2009年((Nature))杂志提出的一个化学小分子物质XAV939，是利用化学遗传学法专门制备的Tankyrase的特殊抑制剂，它可以通过稳定轴蛋白Axin的表达特异性阻滞W州D．caten

7、in信号通路的活化从而限制肿瘤细胞增殖和生长。本研究通过检测端锚聚合酶抑制剂XAV939对宫颈癌Hela细胞增殖和凋亡的影响及对细胞核质内Tankyrase和13-catenin表达的调控情况，迸一步探索宫颈癌相关发病机制和分析该药物应用于临床的可行性。材料与方法复苏和培养宫颈癌Hela细胞至对数生长期，首先用MTT法分别检测端锚聚合酶抑制剂XAV939、奈达铂及两者联合作用下Hela细胞的抑制率；然后通过流式细胞仪测定不同浓度下XAV939对Hela细胞凋亡周期的影响；最后采用