新型血管生成抑制剂——沙利度胺(thd)类似物设计、合成及其生物活性的研究

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1、上海交通大学博士学位论文新型血管生成抑制剂一沙利度胺(THD)类似物的设计、合成及其生物活性研究学院：专业：博士生：指导教师：药学院药物化学范柏林(伊。肇／7。2p。刃毛振民教授论文提交日期：2008年06月Ph．DdissertationsubmittedtoShanghaiJiaoTongUniversityNOVELANGIOGENESISINHIBITORS：DESIGN，SYNTHESISANDBIOLOGICALACTIVITESOFTHALIDOMIDEANALOGSBycandidate：FanBo．LinSupervisedbySupervisedbyPro￡Dr．Ma

2、oZhen．MinSchoolofPharmacyShanghaiJiaoTongUniversityJun，2008上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。f≮保密函，在三年解密后适用本授权书。本学位论文属于‘不保密口。(请在以上方框内打“√")学位论文作者签名：彳琶桶日期：去如。钼∥日导教师签名：日期公。鼎年p／-,9法日上

3、海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。靴做作者戤：葱拗馅1日期：乒去年拍捂上海交通大学博士学位论文摘要新型血管生成抑制剂一沙利度胺(THD)类似物的设计、合成及其生物活性研究摘要新血管的生成是肿瘤生长和转移的关键。处于血管生成前期的微d,Jlq，瘤可释放多种血管生长因子，诱导宿主毛细血管内皮细胞的增殖、迁移和形成新的毛细血管。

4、一旦肿瘤生成新的血管，肿瘤细胞增殖速度将呈指数形式增长，而且新生血管为肿瘤细胞的转移提供通道。因此，抑制肿瘤血管生成是治疗肿瘤的有效策略。研究表明，正常生理条件下的血管生成和肿瘤的血管生成都是受宿主的多种生长因子调节，例如：血管内皮增长因子(VEGF)、成纤维增长因子(bFGF)、金属基蛋白酶(MMPs)等。最近对沙利度胺(ⅡD)的生物活性研究发现，这个化合物具有显著的抑制新血管的生成和抗肿瘤转移活性，其具体作用机理仍不清楚。基于对沙利度胺(T皿)的构效关系研究，我们设计了吡咯并【3,4-b]吡啶系列25个羟基内酰亚胺化合物(I)，噻吩并【2，3．c]pE咯系列7个羟基内酰亚胺化合物(Ⅱ

5、)，毗咯并[3，4一d】嘧啶系列9个羟基内酰亚胺化合物(Ⅲ)。《R《R№．RCV¨3《一∥＼sRl一洲Ⅺ。Ⅲ上海交通大学博士学位论文摘要吡咯并[3，4-b】吡啶系列羟基内酰亚胺化合物的合成方法分为三个部分：(1)3一溴甲基一2一吡啶羧酸甲酯的合成。(2)6一取代一5，6一二氢一吡咯并[3，4-b]吡啶一7一酮的合成。(3)6一取代一5．羟基一5，6--"氢一吡咯并[3，4-b]吡啶一7一酮的合成。通过改进文献报道的方法，本论文优化了吡啶侧链溴化的反应条件。同时，优化了制备6一取代一5，6一二氢-riLL咯并[3，4-b]吡啶-?-酮的反应条件。随后，6一取代一5，6一二氢一吡咯并[3，4

6、-b]吡啶-?-酮与N一溴代丁二酰亚胺(NBS)／偶氮二异丁氰(AmN)反应得到目标化合物。该方法具有反应条件温和、后处理方便，而且可以得到常规的还原方法难以得到的5一位羟基内酰亚胺化合物，以这种方法制备羟基内酰亚胺化合物，尚未见文献报道。噻吩并【2，3．c】吡咯系列羟基内酰亚胺化合物，但由于异吡咯环高度张力的缘故而直接导致开环生成3．噻吩醛基化合物Or)。这类化合物的合成方法也分为三个部分：(1)3一溴甲基一2一噻吩羧酸甲酯的合成。(2)5一取代一4，5一二氢一噻吩并【2，3一c]ⅡIt咯一6一酮的合成。(3)3一噻吩醛基化合物的合成。本论文深入研究了噻吩并吡咯环的关环方法，即5一取代

7、二4，5一二氢一噻吩并【2，3一cNt咯一6一酮的制备，该方法相对文献已报道的方法，具有收率高、操作简单、后处理方便等优点。然而，上述关环化合物与N_溴代丁二酰亚胺(NBS)／偶氮二异丁氰(AIBN)反应得到相应的开环化合物即3．噻吩醛基化合物。吡咯并[3’4一d】嘧啶系列羟基内酰亚胺化合物(Ⅲ)的合成是以4-氯一乙酰乙酸乙酯为原料，经过两步反应得到化合物4．氯甲基．5．嘧啶甲酸乙酯。随后，与各种胺反应得到中间体6一取代．6，7．二