马来酰亚胺及其类似物的设计、合成及生物活性研究

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1、浙江大学硕士学位论文致谢致谢在此论文完成之际，我首先要感谢我的导师胡永洲教授，本论文是在胡老师的悉心指导下完成的。从毕业实习到硕士研究生阶段，衷心感谢胡老师这三年多来对我学业的尽心指导和生活上的细心关怀。导师渊博的学识、严谨求实的治学态度、对科研和教育事业的忘我投入精神以及平易近人的生活作风对我产生了深刻的影响，并将使我终身受益。感谢刘滔老师在课题研究和论文撰写中对我的精心指导和生活上对我的悉心关怀。感谢姚爱平老师、盛荣老师在学习和生活中的指导和帮助。感谢药学院药理教研室的何俏军老师、杨波老师、钱石静同学、应美丹师姐

2、等进行的抗肿瘤活性数据筛选工作。感谢国家新药筛选中心的李佳研究员、苏明波、许磊等同学进行的GsK邓抑制活性数据筛选工作。感谢叶青师兄、董晓武师兄在课题研究中对我的悉心帮助，感谢王味思在学习和生活上给予我的关心、帮助和鼓励。感谢药学院实验中心提供部分的实验仪器。感谢实验室的各位兄弟姐妹，和你们在一起的时光充满了快乐和精彩。感谢我的家人、朋友对我生活上的关心和学业上的大力支持。浙江大学硕_1学位论文缩‘弓表缩写表GSK3糖原合成激酶一3AD阿尔茨海默症PKC蛋白激酶CPKAcAMP依赖蛋白激酶PKGcGMP依赖蛋白激酶T

3、PK酪氨酸蛋白激酶ToPol拓扑异构酶ICDKS细胞周期蛋白依赖性激酶CHKS细胞周期检查点激酶PDKI3一磷酸肌醇依赖蛋白激酶VEGFRZ血管内皮生长因子受体2FUT3fms一相关的酪氨酸激酶3PDGFR血小板衍生生长因子受体ZDF朱克糖尿病肥胖浙江大学硕士学位论文摘要马来酞亚胺及其类似物的设计，合成及生物活性研究浙江大学药学院:药物化学2008级硕士研究生:吕丹导师:胡永洲教授摘要staurosPorine是一类广谱激酶抑制剂，具有抗肿瘤、抗糖尿病、抗真菌和降血压等多种生物活性。一方面，StaurosP0rine

4、可能通过抑制PKC、Topol和CDKs等而达到抗肿瘤活性;另一方面，st~sPorine对GsK3p的抑制则产生抗糖尿病等作用。本课题组在前期合成一系列双叫噪马来酸亚胺类衍生物作为PKC抑制剂的研究过程中，发现中间体1一甲基一3一氯一4一引噪马来酸亚胺类化合物具有更好的体外抗肿瘤活性。由此，设计合成了25个新型的3一氯一4一引噪马来酸亚胺类衍生物，并采用了’HNMR、Ms进行了结构确证。体外的抗肿瘤活性研究表明，所合成的大部分3一氯一4一引噪马来酞亚胺类化合物对五种肿瘤细胞株均显示了中等到强的抑制活性，其中对EcA

5、一109细胞株具有与紫杉醇相似甚至更好的增殖抑制活性。马来酞亚胺环3位上的氯原子对增殖抑制活性是必需的。上述结果表明该类化合物具有较好的抗肿瘤活性，进一步的药理学测试还在进行中。GsK邓参与生物体内多种信号通路，GsK3p抑制剂已被广泛地应用于研究对各种疾病的治疗如糖尿病、神经退行性疾病、肿瘤和炎症等。通过对staurosPorine一GsK邓和马来酞亚胺类化合物1一6一GsK3p两个共晶结构的分析，在充分考虑马来酞亚胺类化合物构效关系的基础上，根据生物电子等排和环替换原理，用1，2一二氢p比哇一3一酮环替换马来酞亚

6、胺环以保留其结构中有利于与GsK邓的van35、AsP133氨基酸残基形成氢键作用的拨基及与援基相连的NH药效团;在环的4一位引入引噪片段，5一位引入苯环或引噪片段，以保留能与GsK邓的疏水袋形区产生疏水相互作用的芳(杂)环药效团。根据上述设计思路，共合成了20个新型的1，2一二氢毗哩一3一酮类化合物，并采用‘HNMR、Ms进行结构确证。对所得浙江大学硕士学位论文摘要到的化合物进行了体外GsK邓抑制活性筛选，结果表明:部分化合物显示了中等的抑制活性，化合物n一54和n一65对GsK邓的抑制活性最好，ICS。值分别达到

7、9.28和8.98林M。这类化合物因为没有较明显的细胞毒活性，可以作为治疗糖尿病或阿尔茨海默征的选择。关键词:staurosPorine;马来酞亚胺类;1，2一二氢p比哇一3一酮类;抗肿瘤;GSK3p抑制剂浙江大学硕士学位论文AbstraCtDesign，SynthesisandEvaluationofBiologicalActivityofNovelMaleimidesandAnaloguesCollegeofPharmareeutiealScienees，ZhejiangUniversity:MedieinalC

8、hemistry2008GraduateStudent:DanLvSuPel-visor:Prof.YOngzhouHuABSTRACTStaurosPorine，abroad一sPectrumkinaseinhibitor，Possessesvariousbiologiealaetivities，suchasanti一eaneer，anti一