铜对大鼠海马ca1区神经元a-电流和延迟整流钾电流的影响

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1、中国科学技术大学博士学位论文铜对大鼠海马CA1区神经元A-电流和延迟整流钾电流的影响姓名：牛志电申请学位级别：博士专业：生物物理学指导教师：阮迪云20060501中国科学技术大学博士学位论文摘要摘要铜是一种重要的过渡金属，在中枢神经系统中起着重要的作用。但是，铜代谢的紊乱对中枢神经系统是有害的，尤其是铜浓度过度升高时。中枢神经元中含铜量病理性的升高会引起严重的神经学紊乱，如神经退行性病变和智力障碍，人们推测这与威尔逊病(WD)和阿尔茨海默病(AD)的发病机制有关。近来的研究表明，电压依赖性钾通道的功能异常与学习和记忆的损伤、共济失调、癫痫、神经性耳聋等一些神经性疾病的产生有关，其中

2、电压依赖性瞬间外向钾通道和延迟整流钾通道的功能还与学习和记忆有关。由于WD患者和AD的早期患者的脑部海马均含有高水平的铜，故在本课题中，我们应用全细胞膜片钳技术，在急性分离的大鼠海马CAl区锥体神经元上比较详细地研究生理和病理浓度的Cu2十对电压依赖性瞬间外向钾电流(厶)和延迟整流钾电流(k)的效应。主要研究结果如下：I．急性铜暴露对大鼠海马CAl区神经元A一型钾电流的影响胞外1，10，30，100和1000gMCu2+以剂量依赖性的方式可逆地抑制厶的幅度，其Ic50值为130“M。较高浓度的铜，即100和300gMCu”能显著地使厶的激活曲线向去极化方向移动(Vl／2：对照，1．

3、04-0．2mV；100“MCu2+，8．24-1．1mV；300肛Mcu2+，18．2士1．1mV)，提示cu”抑NIA的激活。对于稳态失活曲线，100和3009MCu2+也能显著地使其向去极化方向移动(Vl，2：对照，一87．74-2．0mV；100州Cu2+，．82．54-O．5mV；300“MCu”，一78．7士1．5mV)，提示在任何一个给定的膜电位处，通道的失活受至OCu2+的抑制。此外，100年D300gMCu2+还能明显促进A．型钾通道的失活，并减缓通道从失活状态的恢复。结果提示：生理和病理浓度Cu2+可能通过对A．型钾通道的抑制影响大鼠海马CAI区神经元的兴奋性。

4、而这也可能涉及到wD和早期阶段AD的病理过程，并可能与WD病人的智力障碍以及AD患者早期记忆丧失和认知功能下降有关。2．铜对急性分离的大鼠海马CAl区神经元延迟整流钾电流的抑制胞外l，10，30，100和1000gMCu2+以剂量依赖性的方式可逆地抑制止的幅度，且高浓度的cd+(1000vM)对^的抑制也仅仅为64％。其Ic50值为100中国科学技术大学博士学位论文摘要I．tM，Hill系数为0．4。该结果提示大鼠海马CAl区神经元表达了一个混合群的延迟整流钾通道，并且这些不同类型的延迟整流钾通道对铜表现出不同的敏感性。100和300uMCu2+能显著地使糸的激活曲线向去极化方向移

5、动(V1／2：对照，一14．8士1．5mV；100gMCu2+，-10．1士1．6mV；300gMCu2+，一2．3-4-2．4mV)，并显著地改变其‘k值；而对于稳态失活曲线，却显著地使其向超级化方向移动(Vl尼：对照，．91．2士2．3mV；100p,MCu2+，．105．5士3．5mV；300gMCu2+，．108．6-4-3．5)，但对其k值无显著影响，表明随着铜浓度的增加，失活态的钾通道对铜的敏感性增加，导致失活曲线平行地向负电位方向移动。此外，100和300gMCu2+还能明显延长延迟整流钾通道的快失活时间常数，而对慢失活时间常数和通道从失活状态的恢复没有显著影响。研究

6、结果提示：生理和病理浓度的Cu2+可能通过对电压门控延迟整流钾通道的抑制影响大鼠海马CAl区神经元的电生理活动。对于威尔逊病患者的中枢神经系统，Cu2+诱导的呔的抑制可能通过其引发的神经元的异常放电来发挥它的神经毒性作用。此外，Cu2+对呔的抑制也可能涉及到阿尔茨海默病患者早期症状的出现，如记忆的丧失。关键词：铜；A．型钾电流：延迟整流钾电流；膜片钳；海马CAl区神经元：大鼠中国科学技术大学博士学位论文摘要ABSTRACTCopper(Cu2+)isanessentialtransitionmetalthatplaysacriticalroleinthecentralnervous

7、system(CNS)．However,aberrantcopperhomeostasisisharmfultoCNSandexcesscopperisextremelytoxicintheCNS．Pathologicallyincreasedaccumulationofcopperincentralneuronsinducesevereneurologicaldisorders，suchasneurologicaldegeneration，mentalretarda