脱落酸通过下调促肾上腺皮质激素释放激素的表达介导抗抑郁作用

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1、中国料誊艘求大誊博士学位论文万方数据脱落酸通过下调促肾上腺皮质激素释放激素的表达介导抗抑郁作用作者姓名：学科专业：导师姓名：完成时间：齐丛丛神经生物学周江宁教授二O一四年十月十日万方数据PIItlJIPPIlllllllllllllllflllllllllllllltlUfY2698078UniversityofScienceandTechnologyofChinaADissertationforDoctor’SDegreeAntidepreSSanteffectsofabscisicacidmediatedbythedownregulat

2、ionofCRHgeneexpressionAuthor’sNamc：Speciality：Supervisor：1⋯‘’oFinishedtime：Cong—CongQiNeurobiology一一Prof．Jiang—NingZhouOct10th2014万方数据中国科学技术大学学位论文原创性声明本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均己在论文中作了明确的说明。作者签名：盎丛丝签字日期：煎!

3、生ljj笠中国科学技术大学学位论文授权使用声明作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入《中国学位论文全文数据库》等有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。保密的学位论文在解密后也遵守此规定。咂丞开口保密(——年)作者签名：叠丝丝导师签名：签字日期：凶l±!也生签字日期：万方数据摘要促肾上腺皮质激素释放激素

4、(CRH)被认为是下丘脑．垂体．肾上腺(HPA)轴的中枢驱动力，并且在应激反应和抑郁症中发挥着重要的作用。临床研究表明，过量的视黄酸(RA)与抑郁症的发病相关。脱落酸(ABA)和RA都是类胡萝b素的衍生物，并且具有相似的化学结构。本实验意于验证ABA是否通过共享RA信号通路参与CRH活性的调节。我们的研究首次报道了在正常大鼠中，相对于大脑皮层和海马，下丘脑中ABA的含量最高。在急性应激条件下，伴随着血清中皮质酮水平和下丘脑中c．fos基因表达水平的升高，血清中ABA含量增加而下丘脑中ABA含量显著降低。此外，长期给药ABA大鼠的糖水摄入量显

5、著增加，下丘脑中CRH和视黄酸受体(RARa)的mRNA表达水平显著下降。更为重要的是，ABA改善了慢性不可预见性应激模型(CUMS)大鼠，表现在升高了CUMS大鼠的糖水摄入量，增加了强迫游泳检测中大鼠的游泳时间，并且降低了下丘脑中CRH和凡娘a的表达水平。体外研究进一步证实在不同的神经细胞中ABA均下调CRH基因的表达。在BE(2)．C细胞中，ABA抑制了一系列视黄酸受体的表达，其中包括RARa．，而№作为核受体可以直接调控CRH基因的转录。这些研究结果表明，ABA可能通过共享视黄酸信号通路下调CRH基因表达，在抑郁症的发病过程中发挥着重

6、要的作用。在本实验中，我们发现正常人血清中ABA含量和CRH的水平成负相关性，并且这种负相关性在血清CRH水平高的抑郁病人中消失。ABA与CRH的负相关性在BE(2)一C细胞中也得到验证。同时，ABA抑制了视黄酸受体(RARa)的表达，而RAR0t可以被募集到CRH启动子上直接调节CRH的基因表达。此外，RAR(I的过表达和敲除实验结果表明RAR0t对CRH的表达调节是必须的。当哺乳动物体内的ABA受体蛋白羊毛硫氨酸合成酶类C蛋白2(LANCL2)基因表达沉默后，ABA对CRH的下调作用消失。有趣的是，LANCL2沉默导致CRHmRNA表达

7、下调的同时，RARa的mRNA水平和蛋白水平的表达均下降，而当沉默RAR(I表达时，LANCL2的表达没有任何影响。这些结果提示我们，ABA对CRHmRNA表达的调节是通过LANCL2．RARa介导的。本实验还对长期给药ABA的青年大鼠对空间学习和记忆的能力进行了检测。ABA的药代动力学结果显示外源性ABA可以进入并广泛分布于大鼠脑中，而且ABA具有吸收快和代谢慢的特点。行为学检测结果显示ABA大鼠在Morris水迷宫中目标象限的停留时间和进入次数明显增加，而寻找目标象限所花费的延万方数据摘要迟时间明显降低。此外，ABA大鼠进入Y．迷宫新臂

8、的延迟时间降低，并伴随着进入三个臂的总次数和总运动距离的增加。然而，在旷场试验和高架十字迷宫中，ABA处理的大鼠与对照组相比没有显著差异。这些结果表明，ABA可以改善青年大鼠长期