还原响应性阿霉素糖脂聚合物胶束抗肿瘤研究

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1、万方数据论文评阅人l：评阅人2：评阅人3：评阅人4．评阅人5：答辩委员会主席：委员1：委员2：委员3：委员4：委员5：⑧论文作者签名：二鱼!鱼堑!丑指导教师签名：茎臼主!至万方数据浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙鎏太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表

2、示谢意。学位论文作者签名：嗡亳专闩签字日期：矿f牛年哆月IL日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙婆太堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：嗡．竞锎导师张邗专7己万方数据浙江大学硕士学位论文致谢本研究是在恩师胡富强教授的悉心指导和深切关怀下完成的。胡老师丰富渊博的

3、专业知识、认真严谨的治学态度、崇高忘我的工作态度和无私奉献的育人精神，深深地感染和激励着我，让我终身受益。授人以鱼不如授人以渔，在近三年的时间里，胡老师培养我正确的科研思维，不厌其烦地教我如何更好地开展科研工作。同时还在思想、生活上给我以关怀，在此谨向胡老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意。在近三年的科研工作中，杜永忠教授、袁弘教授、游剑教授和李洁老师为我们创造了良好的科研环境及学习氛围，并在科研工作中无私地指导我。在此向诸位老师深深地鞠上一躬。本论文还得到了课题组胡颖文师姐的帮助，在此一并致谢。我还要

4、感谢课题组的所有兄弟姐妹们，是你们让我的研究生生活变得丰富多彩。你们在生活和学习上给予的关心和帮助，让我时常感受到家的温暖。遇到问题后的讨论交流，使我感受到团结合作和集体智慧的重要性。在这里请接受我最诚挚的谢意!最后，感谢我的家人及朋友，谢谢你们一直在我身边支持，促使我顺利完成学业。苏意钢2014年1月15日万方数据浙江大学硕士学位论文致谢万方数据浙江大学硕士学位论文中文摘要还原响应性阿霉素糖脂聚合物胶束抗肿瘤研究中文摘要浙江大学药学院药剂学2011级硕士研究生苏意钢导师胡富强教授聚合物前药是指药

5、物通过共价键嫁接至高分子聚合物上，得到的在体外无活性或活性较小，在体内经生物转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。还原响应性聚合物前药在传递过程中保持相对稳定，而达到肿瘤细胞后快速释放药物，发挥药效。本课题通过酶解得到壳寡糖，并在其上嫁接硬脂酸，合成得到两亲性壳寡糖硬脂酸聚合物(CSO．SA)。CSO．SA能在水性介质中自组装形成胶束。以3，3．二硫代二丙酸二(N．琥珀酰亚胺)酯(DSP)为交联剂，将抗肿瘤药物阿霉素通过二硫键嫁接至CSO．SA胶束上，合成得到还原响应性阿霉素糖脂聚合物(DOX．S

6、S．CSO．SA)。用紫外分光光度法测得该聚合物前药的药物含量为5．5％，核磁共振氢谱确认其化学结构；芘荧光法测得临界胶束浓度(CMC)为49．1pg／mL；微粒粒度分析仪测得胶束的粒径为62．8nm，且分布均匀。荧光光谱变化和体外释放研究表明DOX．SS．CSO．SA胶束在模拟细胞外环境的低还原性介质中相对稳定，而在模拟细胞内环境的高还原性介质中二硫键断裂并快速释放出药物。体外细胞研究显示，DOX．SS．CSO．SA胶束能迅速被肿瘤细胞摄取，在胞内快速释放药物，且药物聚集于细胞核，拥有优于DOX

7、的细胞药效。DOX．SS．CSO．SA胶束可以有效克服MCF．7／Adr细胞的耐药性，克服耐药倍数高达34．8。荷瘤裸鼠体内分布研究表明，DOX．SS．CSO．SA胶束在肿瘤组织大量聚集，且在心脏分布较少。动物药效结果显示，DOX．SS．CSO．SA胶束的抑瘤率为70．2％，同时降低药物的毒性，对模型动物的体重影响较少。心肌组织切片显示DOX．SS．CSO．SA胶束能显著减少万方数据浙江大学硕士学位论文中文摘要DOX引起的心脏损伤。关键词：壳寡糖硬脂酸；胶束；聚合物前药；二硫键；氧化还原敏感释放；

8、阿霉素；耐药；抗肿瘤V万方数据浙江大学硕士学位论文英文摘要Redox--responsivestearicacid—-g--chitosanoligosaccharide—SS—doxorubicinconjugatesmicellesforcancertheraoy^-DepartmentofPharmaceuticsCollegeofPharmaceuticalSciences，ZhejiangUniversityGraduateStudent：ⅥgangSuMentor：Fu