螺内酯与缬沙坦对氧诱导小鼠视网膜病变新生血管抑制作用及机制的初步探讨

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1、南方医科大学2011级硕士学位论文螺内酯与缬沙坦对氧诱导小鼠视网膜病变新生血管抑制作用及机制的初步探讨Preliminarystudyontheeffectofspironolactoneandvalsartanonoxygen—inducedretinopathyinmouseandthe一一一。一一。■一inhibitivemechanismolne0VaSCuIarizatxon课题来源：广东省科技项目NO．00735620128993076学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩委员会委员裴希

2、柯晓云眼科学科研型硕士第二临床分委会陈剑教授钟敬祥教授邱波教授高前应教授项道满教授2014年03月20曰广州硕士学位论文螺内酯与缬沙坦对氧诱导小鼠视网膜病变新生血管抑制作用及机制的初步探讨研究生：裴希指导教师：柯晓云摘要研究背景早产儿视网膜病变(retinopathyofprematurity，ROP)是一种发生于早产儿的增殖性视网膜病变，在此病变中视网膜血管病变是导致患儿视力损害甚至失明的主要原因之一。近年来随着我国围产医学和新生儿学的快速发展，早产儿、低出生体重儿经抢救存活率明显提高，ROP的发生率也相应增加，严重影响了早产

3、儿的生存质量，也使近年来因ROP引起的医疗纠纷呈逐年增多之势。ROP的发病机制尚未阐明，已有的研究表明发育未成熟的视网膜血管对氧极为敏感，高浓度氧使视网膜血管收缩甚至阻塞，引起视网膜细胞缺少氧气和养料供给。由于缺氧而产生促血管增生因子，从而刺激视网膜发生新生血管。ROP新生血管多发生在以颞侧为代表的视网膜的周边部，病理性新生血管由视网膜内层萌芽，并且逐渐由内而外向视网膜表面生长，甚者延伸生长入玻璃体腔内。新生血管大多伴有异常纤维组织增生，沿玻璃体前面生长的异常纤维血管膜在晶体后方形成晶体后纤维膜，一旦纤维膜收缩，则周边部视网膜被

4、拉向眼球中心，导致牵引性视网膜脱离，最后造成不可逆性眼球萎缩、失明。因此在ROP的病理生理过程中，新生血管的形成起着主导作用。新生血管的生成是一个复杂的众多促血管生成因子之间相互作用的结果。在正常情况下，血管生成物质与抗血管生成物质达到平衡时，血管生成的过程暂停，若有病理性因素改变这一平衡，促进血管生成物质增多，则血管生成过程开启，形成新生血管。摘要目前对该病的治疗主要有手术治疗，如视网膜光凝、冷凝、玻璃体切割术等方法，但治疗效果不佳。基于对ROP中视网膜新生血管发病机制认识的不断深入，视网膜新生血管的药物治疗无疑成为一种颇具潜

5、力治疗的方法，积极探索能通过作用于血管生成和炎症路径的治疗方法是早期ROP非手术治疗方法的当务之急。肾素．血管紧张素系统(renin．angiotensinsystem，RAS)不仅是一个典型的内分泌系统，而且是一个自分泌与旁分泌系统，由肾素、血管紧张素及其受体组成。完整的R．AS系统存在于人类和多种生物的视网膜中，并且被发现存在于发育中的视网膜内。先前研究发现血管紧张素II1型受体(ATl)和血管紧张素II2型受体(AT2)在视网膜神经层和色素上皮层及葡萄膜组织中比血浆中高5．100倍，这表明眼组织中高浓度的ATl，AT2并非

6、来源于血循环。眼组织中的RAS独立于血循环而存在，RAS大量存在于视网膜血管和内层视网膜的神经元及胶质细胞中。KidaT等发现RAS的主要成分——血管紧张素和肾素存在于视网膜无长突细胞和神经节细胞，后者还存在于Mtiller细胞中。肾素．血管紧张素抑制剂包括血管紧张素转换酶(angiotensin---convertingenzyme，ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensinIIreceptorblockers，ARB)、醛固酮拮抗剂等，具有抗高血压、抗心衰、抗肾功能不全、抗糖尿病等多种生物学作用。近期研

7、究发现血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂具有防止和减弱ROP视网膜新生血管病理性生成的作用，但对于醛固酮拮抗剂用于ROP视网膜新生血管的报道比较少。在醛固酮腺瘤中，血管生成量与醛固酮成正相关。在角膜微囊袋法和后肢缺血模型中，螺内酯抑制新生血管生成。醛固酮的分泌主要受肾素．血管紧张素调节，那么眼组织中是否存在MR一醛固酮系统独立的表达，在视网膜血管发育中，醛固酮可否发生着作用，这一问题尚未见相关文献报道。本实验利用氧诱导小鼠视网膜病变模型(OIR)模拟ROP，分别采用醛固酮拮抗剂螺内酯与ARB缬沙坦腹腔注射干预，通过

8、对小鼠视网膜形态及其VEGF和MCP．1表达的观察，初步探讨其作用。在对视网膜新生血管形态的切片观察中，我们发II硕士学位论文现固定液种类繁多，必须选择一种能够较好的固定视网膜并且避免固定液性视网膜脱离的眼球固定液。现有报道的眼球固定液中多为用来观察角膜晶状体等