白念珠菌中耐药相关代谢物的比较代谢组学研究

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1、第二军医大学硕士学位论文白念珠菌中耐药相关代谢物的比较代谢组学研究姓名：王慧申请学位级别：硕士专业：药物分析学指导教师：朱臻宇201205白念珠茵中耐药相关代谢物的比较代谢组学研究摘要白念珠菌是侵袭性真菌感染中一种常见的条件致病真菌，通常易引起深部感染，致死率比较高。它严重危害了人类的健康，特别易感免疫功能低下的人群，导致系统性感染。在临床治疗过程中发现白念珠菌可以粘附在植入体内的医疗器材表面，产生胞外多聚基质，形成生物被膜，对一些临床常用抗真菌感染药物产生高度耐药性，给治疗带来很大阻力。目前，用于治疗白念珠菌的常见药物主要分为唑类、多烯类和棘球白素

2、类。这些抗真菌药物虽然都已经应用于临床，但是由于都具有一定的毒副作用，特别是前两类药物，因为其作用靶点同时也存在于哺乳动物细胞中，这样必然会导致对宿主细胞的毒害作用以及不利的药物相互作用。同时随着这些传统抗真菌药物的使用，不断发现有耐药性真菌的出现，因此开发新的抗真菌药物、联合用药方案、或抗菌增效剂就显得尤为重要。紫草素是一类脂溶性很强的萘醌类色素，提取自紫草科多年生草本植物新疆紫草或内蒙紫草的干燥根。实验研究显示，紫草素具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤等多种药理活性。同样，实验证明紫草素也具有抗真菌作用，但抗菌机制尚不明确。因此对它的抗真菌机制进行

3、研究对寻找新的安全有效的抗真菌药物有一定参考作用。目前，国内外关于真菌的研究主要是在基因组学及蛋白质组学的层次上对真菌进行研究，而在代谢组学方面的研究则相对较少，由于代谢物是细胞调控过程的终产物，它们的种类和数量变化被视为生物系统对基因或环境变化的最终响应，与生物体的功能活动变化有更加直接的联系，且代谢物的种类要远小于基因和蛋白的数日，因此，与基因组学、蛋白质组学相比，代谢组学具有一定的优越性，值得进一步深入研究。本课题采用了GC．MS等高通量仪器分析与数学解析相结合的代谢组学技术，进行生物被膜型白念珠菌耐药性及抗真菌药物机制的代谢组学研究。通过比较

4、生物被膜型与正常浮游型白念珠菌、生物被膜形成的起始至成熟整个动态过程中白念珠菌的代谢特征谱差异，找出潜在的生物标记物，建立相应的代谢物谱数据库。并以两性霉素B和咪康唑这两种常见抗真菌药物为代表，考察药物处理前后及不同抗菌类型药物处第三兰垦垄堂塑主堂堡垒查．一一●_—●_-_-__-●-—-●_—__———_____●--_———_-_-●__-●____-_I_-__—_●I___-____●-●-I__-I_●_-●●-______—_————一一一理后白念珠菌的代谢特征谱差异，结合代谢通路数据库及其相关的药物机制，寻找与药物机制相关的代谢物和相应

5、的代谢网络。最后通过考察紫草素处理前后白念珠菌的代谢特征谱的差异，探讨相关的药物机制。旨在为研究白念珠菌复杂的致病机制和耐药机制开辟新思路，为开发新的抗真菌药物做贡献。关键词：白念珠菌，代谢组学，生物被膜，咪康唑，两性霉素B，紫草素，GC-MS白念珠菌中耐药相关代谢物的比较代谢组学研究AbstractCandidaalbicansisthemostcommonfungalpathogenassociatedwithSystemicfungalinfections．Calbicanshaveemergedasagrowingthreattohumanh

6、ealth，especiallyforallincreasingnumberofimmunocompromisedpatientswhoareatriskforopportunisticinfections．Inaddition，candidiasisisfrequentlyassociatedwithbiofilmformationonbothinertandbiologicalsurfaces，andcellswithinthesebiofilmsareintrinsicallyresistanttomostantifungalagentsand

7、hostdefenses．ThemosteffectiveclassesofantifungalagentsusedtotreatCandidainfectionsaretheazoles，polyenes，andechinocandins．TheseclassesofantifungalagentsrepresentalimitedarsenalofdrugsusedtocombatCandidainfections；moreover,theseagentsalsohavesignificantlimitationsthatrestrictthei

8、rroutineclinicaluse．Theazoleantifungalsarefungistatic，