多西他赛与吉非替尼不同时序应用对人肺腺癌细胞的作用

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文多西他赛与吉非替尼不同时序应用对人肺腺癌细胞的作用Sequence--dependenteffectofdocetaxelandgefitinibontheproliferatiocof—ungadenocarcin(A549andPC．9celL,proliferationoflungadenocarcinomaA549andcells-课题来源：国家自然科学基金(编号81172225，81101821)省自然科学基金(编号10451001002004732)广东省科技计划项目(编号20098030801035，201080316

2、00266)专业名学位申请指导教称肿瘤学人郑静娴师张为民教授答辩委员会主席答辩委员会成员论文评阅人罗荣城教授夏忠军教授汪森明教授谢德荣教授徐萌教授2012年4月10El广州硕士学位论文多西他赛与吉非替尼不同时序应用对人肺腺癌细胞的作用硕士研究生：郑静娴指导教师：张为民摘要研究背景和目的肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球恶性肿瘤中居首位，全世界每年肺癌发生超过150万例。其中非小细胞肺癌(NSCLC，non．smallcelllungcancer)约占肺癌的80％，30％．40％的NSCLC在诊断时已失去手术根治的机会【l】。化

3、疗是晚期NSCLC的主要治疗手段，含铂两药方案化疗是目前晚期NSCLC一线治疗的标准方案，但无论化疗药物如何组合，经化疗的晚期NSCLC患者中位生存期约为8至10个月左右，一年生存率在30％-40％左右，其疗效似乎已经达平台。近年来，随着肿瘤分子生物学，肿瘤免疫学以及细胞生物学学科的迅猛发展，分子靶向治疗应运而生。分子靶向治疗针对细胞内或表面特定分子，特异性强，不良反应少，是目前肿瘤治疗的一个研究热点。表皮生长因子受体(EGFR)是受体ErbB家族的一员，可促进肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞凋亡，提高肿瘤细胞的运动、黏着和侵袭能力，从而增加肿瘤向周边及远处侵袭转移的机会

4、，有研究表明EGFR的高表达与肺癌的发生发展关系密切【21。吉非替尼是2003年首个获美国食品和药物管理局(FDA)批准用于既往化疗失败的晚期NSCLC治疗的口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Gefitinib，ZDl839，Iressa,易瑞沙)。两项随机、II期临床试验IDEALI&2研究显示，对于化疗后复发的晚期NSCLC，吉非替尼可作为二线或三线治疗，不良反应轻，耐受性好，可长期使用【3一。IPASS／5】研究将吉非替尼作为一线治疗与一线化疗进行对比，结果显示，吉非替尼一线摘要治疗无进展生存(PFS)显著优于TP联合化疗，最终OS数据无显著差异(18．8个月VS

5、．17．4个月)。随后的三期临床试验NEJGSG002和WJTOG3405研究表明对于EGFR基因突变的晚期NSCLC，吉非替尼PFS优于化疗，有延长总生存的趋势【6'。71。吉非替尼于2011年被FDA批准应用于EGFR基因突变晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。考虑到化疗药物与EGFR．TKIs作用机制不同，人们寄希望于吉非替尼联合化疗能使晚期NSCLC疗效提高。目前体外研究表明，吉非替尼与传统化疗药物合用(包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、多柔比星等)可以增强这些化疗药物抑制癌细胞增殖的效果，提示吉非替尼在体外具有协同化疗药物抗癌的作用，并且这一结果在动

6、物试验中得以证实【8】。但多个大型临床研究INTACTl(健择／顺铂联合吉非替尼)19]、INTACT2(紫杉醇／卡铂联合吉非替尼)【lo】和TRIBUTE(紫杉醇／卡铂联合厄罗替尼)【1l】、TALENT(吉西他滨／JI顷铂联合厄罗替尼)【l2】均显示EGFR-TKIs与化疗同时作用在有效率及生存期方面并未优于单独化疗，且不能提高无疾病进展时间和疾病控制率。这种实验室研究与临床研究不符的结果，引发了两个问题：(1)EGFR—TKI$与化疗联合使用是否存在“优势人群”。(2)EGFR-TKIs与化疗的联合使用的最佳方式是如何。(3)假设EGFR-TKIs与化疗存在最

7、佳给药方式，那么其细胞学机制是如何。因此，本研究的第一个目的是通过观察多西他赛和吉非替尼不同顺序用药对EGFR野生型和EGFR突变型细胞生长的影响，寻找NSCLC细胞不同EGFR突变状况的最佳给药方式。化疗与EGFR-TⅪs二者联合应用增效与否的细胞学机制不明。既往的研究显示，化疗同时应用EGFR-TKIs不增效的发生机制可能与细胞周期有关【13,14

8、，化疗后序贯应用EGFR-TKIs产生协同增效作用可能与EGFR磷酸化有关【151。近年的研究表明IGF．1R亦可通过细胞内信号蛋白P13枞T影响细胞对化疗及EGFR-TKIs敏感性116．切。因此，本研究的第二