冠心病与心肌重塑的新的危险因素：同型半胱氨酸硫内酯复合物及其代谢酶基因多态性与生长分化因子15的基因多态性

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1、中国医学科兰堕!!室塑塑堕兰堕望±竺窒竺兰垡笙壅I__————I________●___-____-___—___-—●_-—___-__-__I______--I__●_●__-___-_-_————_-——————————————————————一。confidenceinterval4．020"-13．406，P<0．01)，andincreasedaccordingtothenumberofatheroscleroticcoronaryarteries：35．59-a：10．34units／ml(n=76)；41．884-8．83(1f70)and4

2、3．134-11．47(n=108)insubjectswith1，2and3affectedarteries，respectively(r=O．174，P<0．01)．5．ThefrequencyofCCgenotypewassignificantlyhigherinpatientswithcoronaryheartdisease(7．48％)thanincontrols(1．62％，P

3、heCallele(23．2％Vs·14．9％．P=O．017)．ConelusionHighplasmaHTLadductsandtheCC31genotypeofparaoxonase-2genemaybetheemergingriskfactorforCHD．KeywordsHomocystdnethiolactone；Coronaryheartdisease10中国医学科学院北京协和医学院博士研究生学位论文前言冠心病是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型，随着世界范围工作化的普及、生活的富足，冠心病的发病率呈逐年增高趋势。发病率最高的国家芬兰，年发病

4、率达到19．8‰，欧美国家冠心病死亡率为200～300人／10万人口，冠心病在美国人口死亡原因中排首位，每3个死亡的人中就有1人是冠心病。我国40岁以上者冠心病患病率为4～7％，心肌梗塞发生率39．7，--．64人／lO万，死亡率为20．7～41．9／10万，明显低于欧美。但是近年来，我国发病率也呈增高趋势并且有年轻化趋势。预计到2020年，冠心病将成为世界范围内威胁人类健康的首要疾病。冠心病是多危险因素的疾病，为多种危险因素作用于不同环节所致，传统危险因素主要包括年龄、性别、血脂、血压、吸烟、肥胖、糖尿病、遗传等。但目前已知的冠心病传统危险因素不能完全解释

5、冠心病的患病原因，尤其是对较年轻的患者。20世纪80年代以后同型半胱氨酸与冠心病患病的联系引起人们广泛的关注，研究发现同型半胱氨酸的水平增高与心血管病存在着密切的联系。提示人们在用传统危险因素不能解释动脉粥样硬化及冠心病患病的情况下，应考虑高同型半胱氨酸血症这一因素。1996年，Chasan．Tbcr等对14，916例无明显动脉粥样硬化受试者测定血浆Hey浓度并进行前瞻性研究，结果表明，5年后高同型半胱氨酸血症组比Hcy正常组心肌梗塞的危险性高3倍。因此高同型半胱氨酸血症作为一种新的独立危险因素在近10年来受到人们的关注。关于Hcy致动脉粥样硬化的机制仍不十

6、分明确。目前研究表明同型半胱氨酸具有致动脉粥样硬化毒性是由于它的一种活性很高的代谢产物——同型半胱氨酸硫内酯(HTL)，这是一种在甲硫氨酰一tRNA合成酶(Methiony卜tRNAsyntherase，MRS)催化下由同型半胱氨酸(Homocysteinethiolactone，Hcy)自身环化形成的环硫酯。HTL在Hcy致动脉粥样硬化的发生发展过程中起到关键作用。HTL复合物作为心血管疾病的一个标志物而日益受到关注。本文着重阐述HTL复合物在冠心病的发病及进展过程中的作用，初步探讨影响并调节HTL水平的遗传及环境因素。HTL复合物致冠心病的机理涉及多个环

7、节，目前尚不十分清楚。研究表明同型半胱氨酸硫内酯(HTL)可以通过修饰蛋白表面的赖氨酸残基，破坏蛋白质的结构并损伤其生理活性，其主要致病机制包括：1．对血管内皮具有毒性作用，损伤血管内皮；2．可引起低密度脂蛋白聚集，并由巨噬细中国医学科学院北京协和医学院博：仁研究生学位论文胞吞噬，导致泡沫细胞的形成及胆固醇的堆积，从而促进动脉粥样硬化的发生、发展；3．低密度脂蛋白被修饰后有助于小而密低密度脂蛋白的生成，而后者已被认为是冠心病的重要危险因素；4．可在血栓形成过程中引起血栓素B2(TXB2)及前列环素O【1的生成，从而促进异常血小板聚集及血栓的形成。因而HTL在

8、Hey致冠心病过程中发挥重要作用，可能是Hcy致冠心