丙型肝炎病毒ns5b rna聚合酶抑制性多肽筛选

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1、AdissertationsubmittedtoZhengzhouUhiVers埘FormedegreeofDoctorScreeningofInhibito巧PeptidestoHepatitisCVilllsNS5B砌蛆PolymeraseBy：ChunfengWangSupervisor：Pro￡LianfengZhangIntemalMedicine(Gastroenterology)TheFirstAfjfiliatedHospitalSeptember，2014学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容

2、外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：寻表缚日期：y仰年f二月17日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成

3、果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：寻春辑日期：沙～年f1月q日摘要丙型肝炎病毒NS5BRNA聚合酶抑制性多肽筛选博士研究生王春峰导师张连峰郑州大学第一附属医院消化内科郑州450052要【目的与背景】全球丙型肝炎病毒(hepatitiScv．rus，HCv)的感染人数约为1．85亿，占总人数的3％，而且每年新增感染人数还在迅速增长，发展中国家Hcv感染尤为严重，东亚地区高达3．7％。大约有20％左右的HcV感染者可以自愈，但是绝大多数(70％．80％)则会发展成为慢性丙型肝炎(chronichepatitisC，cHc)，如果不及时进行治疗，cHc患者

4、中有四分之一将逐渐发展为肝硬化(Iiverc．rrhosis，Lc)甚至肝癌(pr．maryIiVercancer，PLC)。因此Hcv感染严重威胁着人民的生活质量和身体健康。由于标准抗病毒方案副反应大、病毒应答率低，因此寻找新的直接抗病毒药物成为研究的热点。HcV非结构蛋白5B(non—structuraIprotein5B，Ns5B)是一个相对分子量为68kDa的RNA依赖的RNA聚合酶(RNA．dependentRNAPoIymerase，RdRp)，在HcV复制过程中发挥关键作用，缺少了NS5BRdRp，Hcv基因就不能从单链RNA合成双链RNA。Ns5B蛋白又称为尾锚定蛋白，其c端是

5、由21个氨基酸组成的高度疏水区域构成的Q一螺旋结构，参与复制复合物在感染细胞的内质网上的组装过程，N端构成HcVNs5B的催化活性中心。Ns5BRdRp不但在HcV复制过程中发挥关键作用，还参与调解Hcv的解旋酶活性。同时由于宿主细胞中不表达与Ns5BRdRp功能类似的酶，针对Ns5BRdRp的抑制剂选择性非常强。因此，从Ns5BRNA聚合酶着手，研究抗Hcv的药物具有广阔的前景。虚拟筛选(vircualscreening)最早是指根据靶标的活性位点或已知的活性化合物的结构特征，从化合物库中挑选活性分子的药物设计方法。随着虚拟筛选技术的不断完善及发展，虚拟筛选的范围也不断扩大。现在，虚拟筛选除

6、了上述内摘要容外，还包括应用特定的技术筛选具有特定性质的靶标。因此，随着虚拟筛选技术越来越快的发展，新药的研发将得到极大的推动。分子对接(m01eculardocking)是药物设计的方法之一，主要研究配体与受体间的相互作用，预测它们结合力的强弱以及结合模式。进行分子对接时配体和受体之间要满足空间结构以及能量的匹配，自由能是受体和配体结合过程中一个非常重要的概念。它从整体出发，研究配体和受体结合的效果，也是研究蛋白质分子间互相作用的一种有效手段，有利于先导化合物的研发。目前在抗肿瘤药物研究领域，分子对接技术已经得到越来越广泛的应用。分子模拟软件能够预测配基与受体之间的亲和力，提高命中合成物的几

7、率，降低实验成本，缩短研发周期，因此越来越到受人们的青睐。借助计算机分子模拟技术，充分发挥天然蛋白质分子的特异性和合成配基的稳定性，进而筛选出高亲和性的配基，这是进行药物筛选的一个非常有发展前途的新思路。本试验设计了一系列不同长度的多肽组合库，利用分子对接软件，将多肽与HcvNs5BRNA聚合酶上特定的抑制性位点进行分子对接，通过软件评分系统对对接结果进行评定，并对结果进行综合分析，以期筛选出具有