基于丙型肝炎病毒非结构蛋白NS5B晶体结构的抑制剂筛选-论文.pdf

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1、4天津药学TianjinPharmacy2013年第25卷第5期基于丙型肝炎病毒非结构蛋白NS5B晶体结构的抑制剂筛选杨淑芳，李爽，王中玲，李真真，傅晟。，(1．天津经济技术开发区卫生防病站，天津300457；2．天津市国际生物医药联合研究院，天津300457)摘要丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)是引起慢性肝炎的主要病原体之一，主要通过血源传播，严重危害人类的健康，寻找有效的抗病毒药物具有重要意义。随着HCV复制过程中一些重要蛋白以及这些蛋白与相关配体或抑制剂的精确三维结构的解析，对这些蛋白的三维结构进行设计和筛选，成为目前开发治疗HCV感染药物的重要手段。NS5BR

2、NA聚合酶是HCV复制过程中的关键酶，是研究抗HCV病毒药物的一个重要靶点。本文以NS5B的晶体结构为基础，用晶体浸泡的方法进行NS5B蛋白的抑制剂筛选，得到了小分子抑制剂与NS5B蛋白的精确三维结构，从原子水平上阐释了抑制剂对HCVNS5B蛋白的抑制机理。关键词丙型肝炎病毒，NS5B蛋白，晶体浸泡中图分类号：R975．5文献标识码：A文章编号：1006-5687(2013)05-0004-05Fragment。baseddiscoveryofhepatitisCvirusnon。structureNS5BpolymeraseinhibitorsYangShufang，LiShuang，W

3、angZhongling，LiZhenzhen，FuSheng(1．EpidemicPreventionStationofTianjinEconomicDevelopmentArea，Tianjin300457；2．TianjinInternationalJointInstituteofBiomedicines)ABSTRACTHepatitisCvirus(HCV)，oneofthemainpathogensthatcausechronichepatitis，mainlyspreadsthroughthebloodsourceanddoesharmtohumanhealthseverel

4、y．Itisverynecessarytolookforaneffectiveantiviraldrug．Withtheprecisethree—dimensionalstructureanalysisofsomeimportantproteinsinthecourseofHCVreplication，theseproteinsandrelatedligandsorin—hibitorsweredesigned，designingandscreeningdrugsagainstHCVinfectionbasedonthestructuralanalysisoftheseproteinsha

5、sbecomeanimportantmethodforthedevelopmentoftherapeuticHCVdrugs．Aviralprotein，HCVNS5BRNApolymerase，isthekeyenzymeinvolvedinthereplicationoftheHCVgeneandhasbeenoneofthemaintargetsfordrugdevelopment．Beginningwithcrystallographicfragmentscreening，inhibitorsofHCVNS5bRNApolymerasewerediscoveredbyafragme

6、nt—basedleaddiscoverymethod．Thisresearchpresentsthestructuresofinhibitorsboundnon—covalentlytoNS5B，andexplainstheinhibitorymechanismtoHCVNS5Bproteinatthelevelofatoms．KEYWORDShepatitisCvirus，proteinNS5B，crystallographicfragmentscreening丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)属于黄病HCV不同的基因型和亚型中，NS5B的相关活性位点毒科(Flav

7、iviridae)，最早发现于1989年¨，是引起慢非常保守，这为筛选针对不同基因型的HCV的药物提性肝炎的主要病原体之一。目前全世界约有1．7亿供了重要的依据。人类细胞中不表达与NS5BRdRpHCV感染者，占全球总人口的3％E21。其中80％感染功能相近的酶，使针对NS5BRdRp的抑制剂具有良好人群会逐渐发展为慢性丙型肝炎，20％的感染者会演的选择性，因此对NS5B抑制剂的研究已经成为研变成肝硬化，1％～5％的人会