基于盐皮质激素受体中介的单核巨噬细胞表型调控对实验性肺纤维化的干预研究

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1、目录i11(IllllllitllItlIIIl(EIIIIIII(IlY2582296中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．5研究论文基于盐皮质激素受体中介的单核巨噬细胞表型调控对实验性肺纤维化的干预研究引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．10第一部分博莱霉素诱导小鼠实验性肺纤维化模型中循环单核细胞和肺巨噬细胞表型的动态演变前言⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12日IJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯．12材料与方法．．⋯⋯⋯⋯⋯．]⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．26附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．29附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．36讨{念⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．37小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．38参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．39第二部分靶向性阻断盐皮质激素受体通过调节单核巨噬细胞表型偏移减轻小鼠实验性肺纤维化前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．44日U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．44材料与方法．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．45结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯．．52多日7K⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯．．)么附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯56附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．62讨论⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．63小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．65参考文献⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯65综述单核巨噬细胞在肺纤维化发生发展中的作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯70致谢⋯⋯⋯⋯．．：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯．．84个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．85中文摘要基于盐皮质激素受体中介的单核巨噬细胞表型调控对实验性肺纤维化的干预研究摘要目的：特发性肺纤维化(IPF)是一种病因未明的、慢性致死性的且病程不可逆的纤维化疾病，由于其发病过程的自身特点，很难找到有效的预防和治疗方法。IPF的发病机制仍不清楚，目前主要观点包括：炎症和免疫机制、肺泡上皮细胞损伤及异常

5、的修复机制、氧化应激及其信号途径、促凝机制等，其中炎症反应的异常调节在肺纤维化的发生发展中仍发挥重要的作用。单核巨噬细胞的异质性，亦即具有不同功能的亚群，是近年来免疫相关疾病研究的热点之一，外周血单核细胞亚群和肺巨噬细胞表型偏移失衡与肺纤维化病理进展关系密切。盐皮质激素受体(m)除了存在于心血管系统及肾脏靶细胞外，在单核巨噬细胞也有表达，研究发现，盐皮质激素受体参与了单核巨噬细胞表型的偏移调节。脂质体(1iposome)能够特异性靶向巨噬细胞，载药脂质体是一种针对单核吞噬细胞系统有效的给药方式。本研究首先观察博莱霉素诱导小鼠实验性肺纤维化模型中，循环单核

6、细胞、肺泡巨噬细胞及肺间质巨噬细胞不同亚群在实验性肺纤维化小鼠不同病理生理时期的动态变化特点，探讨循环中、肺泡腔及肺间质来源的单核巨噬细胞系统表型偏移与肺组织炎症和纤维化的关系。然后，采用MR阻断剂螺内酯脂质体干预后分别检测循环单核细胞和肺组织巨噬细胞不同亚群的变化，及其对博莱霉素诱导的早期炎症及后期纤维化的作用。方法：100只雄性C57BL／6J小鼠随机分为生理盐水组(NS)、博莱霉素组(BLM)，乙醚轻度麻醉后经口咽吸入法分别给予40旺无菌生理盐水及相同体积博莱霉素A5(2．5mg&g)，在造模后第ld、3d、7d、14d及21d麻醉后处死小鼠，未灌

7、洗组小鼠左肺用于病理学检测，分别用炎症评分(Inflammationscore，IS)，胶原容积分数(Collagenvolumefraction，CVF)和仪。SMA表达指标表示各组小鼠肺组织炎症及纤维化程度；常规方法进行支气管肺泡灌洗液(Bronchoalveolarlavagefluid，BALF)细胞计数、分类计数及流式细胞术分析，酶联免疫吸附法(ELISA)测定BALF中文摘要上清液中炎症因子的含量；荧光定量PCR法检测各组小鼠肺组织细胞因子及胶原的mRNA表达量，氯胺T法检测肺组织羟脯氨酸(Hydroxyproline，HYP)含量，流式细胞

8、术检测循环单核细胞、肺泡巨噬细胞(Alveolarmacrophage，AM(p