华法林剂量预测公式和相关变异群研究

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1、万方数据中图分类号B窆鱼UDC610硕士学位论文学校代码!Q§三三密级公珏华法林剂量预测公式和相关变异群研究Warfarinstabledosepredictionfj跏瞪I】ulaanddosageassociatedmutatonssmdy作者姓名：罗芝英学科专业：药学研究方向：药理学学院(系、所)：临床药理研究所指导老师：张伟教授副指导老师：陈小平教授论文答辩日期丝!生：』；三乙答辩委员会主席中南大学2014年05月万方数据原创性声明本人郑重声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加

2、以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均己在论文中作了明确的说明。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。作者签名：学位论文版权使用授权书本学位论文作者和指导教师完全了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定：即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版；本人允许本学位论文被查阅和借阅；学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其它手段保存和汇编本

3、学位论文。保密论文待解密后适应本声明。导师签警万方数据本课题得到以下基金支持国家高技术研究发展计划(863计划)“药物反应分子标志物临床个体化治疗技术”，863课题(2012AA02A518)万方数据硕士毕业论文摘要华法林是临床上最常用的香豆素类口服抗凝药，主要用预防和治疗多种血管栓塞性疾病。华法林通过抑制维生素K循环产生药理作用，在体内主要由细胞色素P450酶羟基化代谢后经肾脏排出体外。华法林临床应用特点是治疗窗窄、不良反应严重、个体差异大等，影响华法林个体差异的因素很多，遗传变异是导致剂量个体差异和种族的最主要原因。华法林药物代谢酶(C脚C

4、9)和药物作用靶点(删CJ)基因多态性是影响华法林剂量个体差异的主要遗传因素，这两个基因突变最多可解释华法林剂量个体差异40％。美国FDA在华法林药物使用说明书上提示患者在服用华法林之前需要检测C脚C9和揪CJ的基因型，根据基因型对患者的初始剂量进行预测，以缩短患者达到稳定剂量的时间、降低不良反应的发生率。由于华法林剂量存在较大的种族差异，中国人群和高加索人、非洲人等人群间剂量相差较大，因此我们希望通过大样本回顾性的临床研究，建立一个适合中国人群的华法林药物基因组学用药模型。由于己知遗传因素对华法林剂量个体差异的解释能力有限，而且现有模型对于高

5、剂量和低剂量患者的预测准确度低，因此本研究希望在中国人群中使用目标区域捕获测序的方法研究除C脚C9木3和揪CJ．1639变异外，其他变异与华法林稳定剂量的关系。同时开发适合高剂量和低剂量人群的华法林剂量模型，减少这些高危人群不良反应发生率。本课题主要研究结果如下：T万方数据1、本研究建立了一个新的华法林药物基因组学剂量预测模型，该模型可以解释华法林剂量个体差异的36．1％，模型预测准确度为56．2％，其中对于剂量在1．88—4m∥天患者的预测准确度为68％。2、本研究通过对极端剂量样本进行二代测序发现了一些新的与华法林剂量相关的变异。使用数据挖

6、掘的方法发现利用五种常见分类模型可以很好的将高剂量患者和低剂量患者区分开，预测准确度大于60％。关键词：华法林；C脚C9；揪CJ；基因多态性；药物基因组学；二代测序万方数据硕士毕业论文英文摘要AbstractWarf撕nismemostwidelyprescribedco啪arinanticoagulantforpreVentionand仃ea仃nentofvascularmromboemb01icdiseases．Thephamacologicale位ctofwar加谊isbyinKbitingtheⅥ饥ninKcycle．War缸．inha

7、sbeeneVidencedbeenmetabolismedbyCytochromeP450enzymesa11dt11enbeeneliminatedbythekidlley．necharaCteristicsofwa“mnclinicaluseasfollow：narrowtherapeuticwindow，seriousadVersee行ects，bigindiVidualdi旋rencesandsoon．111ereasonsofbigwarf撕nmdiVidualdi旋mceiscomplexa11dimcompletelyunder

8、stood，anticoagulanttherapyiscomplicatedbynumerousfaCtors．Itiswidelyacc印tedt