基于喹喔啉酮骨架的多靶点抗肿瘤先导化合物的发现及其合成方法学研究

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1、分类号：R9密级：公开单位代码：10422学号：201114023∥菇办孽SHANDONGUNIVERSITY硕士学位论文ThesisforMasterDegree论文题目：基于喹喔啉酮骨架的多靶点抗肿瘤先导化合物的发现及其合成方法学研究DiscoveryofMulti—targetAntitumorLeadCompoundsBasedonQuinoxalinoneScaffoldandNovelSyntheticMethdologyResearchofBioactiveMolecules作者姓名施雷雷学院名称药学院专业名称药物化学指导教师李苟副教授合作导师2

2、014年4月15日原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：施盈盈日期：关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他

3、复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：．趣重萤导师签名日期：山东大学硕士学位论文目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯lABSTRACT⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3符号说明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一5第一章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一6弟一草日U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1．1喹喔啉酮类化合物的结构特征⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯61．2喹喔啉酮类化合物的生物活性概述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯71．2．1抗肿瘤作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．71．2．2抗(真)菌作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯91．2．3DC．SIGN及HIV-1逆转录酶抑制作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一101．2．4降血糖作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯111．3与本课题相关的抗肿瘤靶标及其抑制剂的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．131．3．1多靶点酪氨酸激酶及其抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯131．3．2拓扑异构酶II(TopoII)及其抑制剂⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯16第二章目标化合物的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．192，1基于生物电子等排原理的药物设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一202．2基于药效团迁移的新型喹喔啉酮衍生物的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一20第三章目标化合物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一213．1A系列目标化合物⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一213．1．1合成路线⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯213．1．2实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯213．2B系列目标化合物⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一273．2．1合成路线⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯273．2．2实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯273-3C系列目标化合物⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一303．3．1合成路线⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯303．3．2实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯303．4D系列目标化合物⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一32山东大学硕士学位论文3．4．1合成路线⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯323．4．2实验部分

7、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33第四章目标化合物的初步活性研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一364．1目标化合物针对HUVEC抗血管生成实验⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一364．2目标化合物针对大鼠动脉环抗微血管生成实验⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．374．3目标化合物针对Topo．II抑制活性实验⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39第五章不对称内炔构建活性分子片段的方法学研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．40第六章无过渡金属参与的吲哚碳氢键的卤化反应研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一53第七章总结与展望⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一6

8、6参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯