tgf--β1smad2、3信号通路和mir--29a与宫腔粘连相关性的研究

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1、南方医科大学2011级硕士学位论文TGF．pl／Smad2、3信号通路和miR-29a与宫腔粘连相关性的研究RelationshipbetweenTGF—B1／Smad2，3signalpathway，miR-29aandintr．auterineadhesions课题来源：2012年国家自然科学基金(81270658)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩委员会成员论文评阅人周曼萍何援利妇产科学学术型硕士研究生南方医科大学第林仲秋教授姚书忠教授张晓薇教授罗新教授钙嘲刘木彪主

2、任医师彭冬先副教授洪顺家副主任医师2014年5月21日广州硕士学位论文TGF—p1／Smad2、3信号通路和miR一29a与宫腔粘连相关性的研究硕士研究生：周曼萍指导教师：何援利教授摘要研究背景：宫腔粘连(in垃aut商neadllesions，ⅣA)又称Ashe髓an综合征，由Ashernlan于1948年首先详细描述报道并定义为：由于子宫内膜损伤导致子宫内膜纤维化，宫腔部分或全部闭锁，继而引起月经过少、闭经、不孕或反复流产。临床上常表现为月经量减少、继发性闭经或周期性腹痛，可引起前置胎盘、胎盘粘连或植

3、入等产科并发症，甚至导致反复流产或不孕，严重影响育龄期女性患者的身心健康及生育能力。随着人流术等宫腔操作的增加、宫腔镜手术在妇科领域的普及以及临床医生对宫腔粘连认识的提高，宫腔粘连的发病率和诊断率日益增高，但其治愈率和妊娠率仍较低。宫腔粘连的治疗需要综合性、个体化的治疗，前提是分离粘连，关键在于预防粘连再发，重点是促进子宫内膜修复。目前公认采用宫腔镜下粘连分离术、节育器隔离及术后加用大剂量雌激素的综合方法进行治疗，但术后再粘连发生率仍较高，尤其重度粘连者，术后再粘连发生率高达62％。因此，探索宫腔粘连的发

4、病机制，寻求有效作用靶点来阻断子宫内膜纤维化的发生、预防宫腔粘连的形成，成为临床医生及科研学者的共同目标。中文摘要宫腔粘连是子宫内膜损伤后异常修复、纤维化形成的结果。与其他脏器纤维化过程相似，宫腔粘连的形成同样存在着纤维化病变的共同病理基础——细胞外基质(ex仃acellularmatrix，ECM)过度堆积，组织重构，瘢痕形成。子宫内膜基底层损伤后出现胶原纤维过度增生、细胞外基质沉积，而子宫内膜增生受抑制，内膜组织逐渐被纤维结缔组织取代，导致内膜纤维化，进而瘢痕形成，出现粘连。因此，阻断子宫内膜损伤后修

5、复过程中的纤维化和细胞外基质形成，可能对预防宫腔粘连的发生起着积极作用。转化生长因子．p1(trallSfonning印wIllfactor-beta，TGF·p1)是迄今发现最主要的促纤维形成细胞因子，其信号主要经下游中介分子Smad2、Smad3进行转导。创伤发生后，TGF．B1首先由血小板释放至损伤部位，剂量依赖性地趋化成纤维细胞、单核细胞、中性粒细胞等细胞。TGF．B1与成纤维细胞等细胞膜上的特异性受体结合后，由Smad2、3将TGF．Bl信号经胞质传导至胞核内，进而调节基质蛋白(包括纤维粘连蛋白

6、和胶原蛋白)等靶基因的转录，并调控ECM的合成和降解。J下常生理条件下，TGF-p1可以促进损伤部位的组织修复和伤口愈合，此时EcM的合成与降解处于动态平衡状态；而病理条件下，TGF—p1可刺激纤维粘连蛋白、胶原蛋白等基质蛋白的基因转录，加速EcM的合成并抑制EcM的降解，形成纤维粘连。microRNA．29(简称miR-29)是新近发现的一个与纤维化疾病紧密相关的小分子RNA家族，已成为生物学研究的新热点。miR．29在多种脏器纤维化组织部位的表达均下降，如心梗部位的心肌组织、肝星状细胞、肺纤维化组织等

7、，且下降程度与纤维化程度呈正比。miR．29不仅可直接抑制多种EcM成分的表达，还参与了包括TGF．B1／smad信号通路等多条与纤维化相关的信号通路。TGF—D1可抑制miR．29的表达，而过表达IIliR-29可反过来降低TGF—p1的表达，并抑制smad3活性。由此可见miR-29具有强大的抗纤维化潜能，为纤维化疾病的诊断和治疗提供了新的思路。目前miR-29在宫腔粘连子宫内膜中的表达情况未见相关报道。现已知人类miR．29包括miR-29a，IIliR．29bl，miR．29b2和硕士学位论文m淑

8、．29c，其中miR．29a的靶基因具有最多的细胞纤维化相关蛋白，故本课题选择IIliR一29a作为目标因子进行研究。如果能明确miR．29a在子宫内膜中的表达，确定其与宫腔粘连之间的关系，及其在子宫内膜纤维化病变过程中的作用潜能，有望为防治宫腔粘连提供新的研究方向。因此，本课题从纤维化形成的相关细胞因子着手，拟采用荧光定量PCR法(fluorescencequ孤titativepolymerasechainr船ction，F