人体下丘脑室旁核多基因平衡紊乱与抑郁症

《人体下丘脑室旁核多基因平衡紊乱与抑郁症》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、中国科学技术大学博士学位论文人体下丘脑室旁核多基因平衡紊乱与抑郁症姓名：王姗姗申请学位级别：博士专业：神经生物学指导教师：周江宁20080401摘要下丘脑室旁核(PVN)中的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元活性上调是抑郁症的主要神经生物学特征。因此，cRH在抑郁症的发病机制中起到重要的作用。PVN中cRH神经元受以下诸多因素激动或抑制性调节：(i)糖激、素受体GR和盐皮质激素受体MR及其伴侣分子热休克蛋白(HsP)70和HsP90；(ii)雌激素受体ESR和雄激素受体AR．(iii)cRH受体cRHRl和CR}玎R2；(iv)细胞因

2、子白介素lD(ILlB)和肿瘤坏死因子俚(耵旺^)；(v)血管加压素(AvP)及其受体A、，PRlA、催产素(OxT)：(vi)转录因子C褂狙。我们假设抑郁症患者下丘脑促进下丘脑．垂体．肾上腺(Ⅲ狻)轴的基因转录水平上调，而对}玎)A轴起到抑制作用的基因转录水平下调。我们首次利用激光显微分离技术结合实时定量PCR，在抑郁症(N=7)和正常对照(N=7)人尸检的下丘脑，定量分析这些与cRH活性调控有关的基因转录水平的改变。分析结果发现．抑郁症组下丘脑PvN中CRH转录水平显著增高，伴随着多受体基因转录的改变。其中，这些促进CRH基因表达或者可

3、激活CRH神经元活性的基因，如cl强瓜l，EsRl，MR胍1A的转录水平比正常组高，而抑制cRH基因表达的AR低于正常组。根据我们的研究结果，提出抑郁症中下丘脑室旁核多受体平衡紊乱假说，可能与抑郁症中}玎)A轴活性上调有关，对抑郁症发病机制研究提出了新的研究思路，并且为临床治疗提供了新的治疗靶点。关键词抑郁症下丘脑．垂体．肾上腺轴室旁核激光显微分离促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素受体性激素受体盐皮质激素受体糖皮质激素受体血管加压素Abst阻ctABSTRACTHyperactiv姆《conico的pin啦leas．mgho髓

4、o∞(cR均ne啪璐inmeparaventricular叫cIe惦(PVN)oftllehypotllal锄usisaprommentfeatureindepression粕dmayplayacentralroleintlleetiologyofthisdisease．Theactiv时oftheCRHneuronsiIlt11es雠ssRsponseisInodulatedbyanllITIbcrof矗【ctorsmats岫ul啦oriIl}libitcRHexpression，illcluding：(i)c呲icostemidrece

5、pt0硌柚dtheirch印emnes，heatshockpmte豳饵SP)70粕d90，(ii)scxhomlomrcc印t0培，(iii)CRHrcceptorsl(C】唧t1)and2(cRHI也)’(iv)cytobnesinterIeIllcinlbe衄a已lB)andtumornecrosisf酞tor“p_lla《TNFA)，(v)neuropcptides卸d心ceptors，vas叩ressin(AVP)，vasopressinreceptor1a(AⅥ)RlA)锄do聊ociIl(OXl)粕d'“i)n彻scriptio

6、nfactorCREB．Wehypomesizedmat'indcpfession，the订孤scriptlevclsofthose窘即esnlatareinvoIVedint11e∞tiVationoftllehypomalamo-pitllitary-adrenal㈣哪【isa托upregulatedwhereast】le咖criptkvelsoftllegencSiIIvolved+mmeiIlhibitjonofmeHPA—axisaredownrcgulated．W色pe面如∞dlasermicro·dis$ection锄d∞“t

7、imePCRiIltllcPVNandasacon仃Dlintllesupra叩tic朋clel船(SON)．Sn印疗。删lpos咖ortemhypothl枷iof7d印ressed锄d7matchedcon廿olswcrc瑚ed．W毫foundsigIlific锄tlyincreasedCRH删卧『AlevelsilItllePvNoftlled印rcssedpatients．This啪s孔conlpaniedbyasignificantly．mcreasedexpressionof4ge∽s出atareinVolvedillmeacti

8、VationofCRHncurons，i．e．C砌u·，cs仃ogcnrecePtoralpha(ESRl)，A忡RlAandmineralocorticoidrcceptor0