δ-氨基酮戊酸（ala）对大鼠海马ca1区锥体神经元兴奋性和突触可塑性的作用

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1、中国科学技术大学博士学位论文δ-氨基酮戊酸（ALA）对大鼠海马CA1区锥体神经元兴奋性和突触可塑性的作用姓名：王朗申请学位级别：博士专业：生物物理学指导教师：阮迪云20060401致谢首先感谢我的导师阮迪云教授!没有阮老师的认可，就不可能有我在科大读博度过的美妙的五年时光。在我攻读博士学位期间，阮老师在生活和学习上都给予了热情的帮助和耐心的指导；尤其使我感激的是，阮老师给予了我极为宽松的研究环境，并为我提供了许多去其它实验室交流和学习的机会，让我得以自由的发展自己的兴趣。此外，他严谨的治学态度，公正的处事原则都将让我铭记终生，并获益良多。感谢汪

2、铭老师。她总是能够包容我在实验初期各种荒唐的想法，给予指导并予以鼓励。感谢葛少宇同学。虽然他先我四年毕业，但他对实验的热忱和执着仍令我印象深刻，并在无形中影响了我对未来研究方向的选择。感谢罗乐、朱大淼、余加其同学。他们与我同级，为我挚友，在学习和生活上都给予了我许多无私的帮助，使我得以克服很多意想不到的困难。感谢罗云云、余珊珊、陈伟恒、王树、汪惠丽、李欣梅、唐明亮、雍武同学。正是因为他们才‘保证了这个团体的活力和创造性。感谢实验员王吴的辛勤工作。感谢颜丹同学。早在本科生期间，她就任劳任怨，与我一起进行新的尝试和探索，并坚持跟随我完成这个课题。不

3、仅如此，我们更因为志趣相投而经常交流，那些实验中的灵感和生活中源源不断的幽默感大都来源与此。感谢谷岩同学在学业和生活上给予我的体贴和帮助。最后特别感谢我的爸爸妈妈!他们赋予我健全的人格，使我能够明辨是非，坚持自我。我也将因为他们的爱而有勇气面对实现理想的过程中未知的一切困难。中国科学技术大学博士论文摘要摘要本文应用海马脑片和单细胞电生理技术研究了6一氨基酮戊酸(&aminolevulinicacidor6-aminolevulinate，ALA)对急性分离的大鼠海马CAl区神经元上电压门控钠通道的作用，以及ALA引起的突触可塑性和突触传递效能的

4、变化，并探讨了其可能的作用机制。技术和方法：单细胞和脑片膜片钳技术，脑片场电位技术实验结果：1)ALA对大鼠海马CAI区神经元上电压门控钠通道的作用在阻断了电压门控型钾通道和钙通道的情况下，可以在急性分离的大鼠海马CAl区神经元上记录到对TTx敏感的电压门控钠通道电流。结果表明，低浓度的ALA能够增加钠电流的幅度，高浓度的ALA则降低钠电流的幅度，且这两种效应皆是不可逆的。低浓度ALA对钠电流幅度的增强作用可被抗氧化剂完全阻断，而高浓度ALA对钠电流幅度的抑制作用也可被抗氧化剂部分阻断。不同浓度的ALA都显著地延缓了通道的复活时间，并可被抗氧化

5、剂部分逆转。这些结果充分说明了过氧化效应参与了ALA对钠通道的调控。不同浓度的ALA均可使钠通道的激活和失活曲线向超极化方向移动，降低钠通道开放的阈值，从而提高神经细胞的兴奋性，并且这一作用不能被抗氧化剂逆转，说明ALA的作用还涉及到其它未知的通路。鉴于ALA实际上是一种GABA的结构类似物，且阻断GABAa受体后对ALA的作用没有显著性地影响，而单独激活GABAb受体却能模拟出与ALA相似的作用，说明ALA有可能通过激活GABAb受体来产生其它的胞内作用。此外，ALA对钠通道的调控作用不具有通道状态依赖性。2)ALA对大鼠海马CAl区锥体神经

6、元突触可塑性及自发性突触后电流的作用由于神经元兴奋性和突触后动作电位发放在突触可塑性的调节中具有至关重要的作用，我们应用脑片膜片钳技术对ALA在突触水平上的作用及机制进行了研究。结果表明：在突触前，ALA增加了双脉冲易化效应，说明ALA增加了突触前递质的释放；在突触后，ALA持续性地增加了fEPSPs的幅度，表明ALA能够改变突触传递特性，自身能够诱导LTP，并且这种作用几乎可被NMDA阻断剂完全阻断。通过分析自发性突触后电流发现，ALA均可降低兴奋性和抑制性突触后电流的频率，但却能够增加它们的平均幅度。这一结果表明，ALA虽然降低了突触前囊泡

7、释放的频率，却因为增加了每一次释放的囊泡数目而使递质的释放量依然得到了增加。此外，ALA对兴奋性和抑制性突触后电流的平均衰减时间都没有显著性地影响，说明ALA对突触后膜上的受体可能并没有直接作用，这一点需要进一步探讨。综上所述，ALA能够通过调节电压门控钠通道的开放特性而增强神经元的兴奋性和动作电位的发放：另一方面，ALA还可增加突触前递质的释放量，增加突触强度，提高突触传递效能，从而诱导产生LTP，影响神经元的突触可塑性。关键词：ALA，电压门控钠通道，自发性突触后电流，fEPSPs，膜片钳，大鼠海马中国科学技术大学博士论文摘要Abstrac

8、tInthispaper,usingtheelectriphysi0109ic“techniquesofsinglecellandbrainslice